Les scientifiques ont découvert des changements dans la structure neurologique qui pourraient sous-tendre le trouble du spectre autistique connu sous le nom de syndrome de Pitt Hopkins, grâce à l’aide de cerveaux développés en laboratoire à partir de cellules humaines.
De plus, les chercheurs ont pu récupérer les fonctions génétiques perdues grâce à l’utilisation de deux stratégies de thérapie génique différentes – suggérant la possibilité de traitements qui pourraient un jour offrir aux personnes atteintes de nouvelles options pour améliorer leur qualité de vie.
Le syndrome de Pitt Hopkins est une affection neurodéveloppementale résultant d’une mutation dans un gène de gestion de l’ADN appelé facteur de transcription 4 (TCF4). Classé sur le spectre de l’autisme en raison de son impact sévère sur la motricité et l’intégration sensorielle, c’est une condition complexe qui se présente avec une gamme de gravités.
De plus, les modifications du gène TCF4 sont associées à d’autres formes d’autisme et à diverses affections neurodéveloppementales, dont la schizophrénie.
Malgré son importance évidente dans le développement de notre cerveau, nous en savons étonnamment peu sur les mécanismes du gène, ni dans ses formes typiques ni mutées.
Des chercheurs de l’Université de Campinas en Espagne et de l’Université de Californie à San Diego (UC San Diego) ont cherché à changer cela en étudiant le fonctionnement des gènes dans un environnement aussi proche que possible d’un cerveau en développement.
Des cellules cutanées prélevées sur des volontaires ayant reçu un diagnostic de syndrome de Pitt Hopkins ont été reprogrammées en cellules souches qui ont formé les fondations d’une masse semblable à un cerveau, appelée organoïde cortical cérébral.
Les organoïdes sont des versions simplifiées d’un vrai cerveau, incapables d’accomplir toutes les fonctions attendues d’un organe réel. Pourtant, ils aident les chercheurs à étudier certains aspects du cerveau, en démontrant des caractéristiques telles que l’ordre de développement des tissus et la cascade de déclencheurs chimiques que nous pourrions voir chez un fœtus en croissance.
En étudiant la progression des tissus avec les versions mutées de TCF4 prélevées sur des individus atteints du syndrome de Pitt Hopkins et en les comparant à des tissus avec des gènes TCF4 plus typiques, les chercheurs ont pu cartographier les changements dans la structure et le fonctionnement des tissus.
“Même sans microscope, vous pouviez dire quel cerveau organoïde avait la mutation”, explique le pédiatre Alysson R. Muotri de l’UC San Diego.
Les masses créées avec des gènes TCF4 atypiques étaient sensiblement plus petites que les organoïdes témoins, d’une part, certains montrant une distorsion polarisée dans leur structure générale.
Les chercheurs ont également découvert que la version du gène responsable du syndrome de Pitt Hopkins gèle les cellules progénitrices qui donnent naissance à différents types de neurones, altérant leur capacité à se diversifier.
Cela se traduit par une réduction de la quantité de neurones dans le cortex, ainsi qu’une baisse de leur activité – deux facteurs qui pourraient aider à expliquer les différences plus profondes dans les cerveaux autistes ou schizophrènes.
Une partie de la cause de cette baisse de la différenciation neuronale semble être une baisse d’un type spécifique de signalisation qui se produit à travers les membranes cellulaires.
En soutenant artificiellement ce signal grâce à des produits pharmaceutiques ciblés, les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient restituer au moins une partie de la diversité neuronale et de l’activité électrique aux zones corticales des organoïdes.
La correction génétique des mutations TCF4 dans les tissus a également inversé les effets de la mutation, rendant les organoïdes construits à partir de volontaires atteints du syndrome de Pitt Hopkins plus similaires aux organoïdes témoins.
“Le fait que nous puissions corriger ce gène et que tout le système neuronal se rétablisse, même au niveau fonctionnel, est incroyable”, déclare Muotri.
C’est une petite information clé qui pourrait un jour conduire à des thérapies révolutionnaires, même si ce jour est encore loin.
Les organoïdes ne sont pas des cerveaux entièrement fonctionnels, laissant beaucoup de place aux facteurs négligés qui pourraient compliquer les choses.
Plus important encore, des conditions telles que l’autisme et la schizophrénie ne deviennent évidentes qu’après la naissance. Sans savoir comment les changements dans la différenciation et l’activité des nerfs affectent la fonction d’un cerveau plus complètement formé, il est impossible de connaître la valeur de thérapies comme celles-ci.
Mais s’il s’agit d’un petit pas vers la compréhension du déroulement de certains troubles neurodéveloppementaux, il s’agit également d’une percée qui pourrait donner aux personnes touchées par le gène muté le choix de la manière dont elles gèrent leur bien-être.
“Pour ces enfants et leurs proches, toute amélioration de la fonction motrice-cognitive et de la qualité de vie vaudrait la peine d’être essayée”, déclare Muotri.
Cette recherche a été publiée dans : Communication Nature :.
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