Une étude révèle une meilleure réponse immunothérapeutique chez les patients atteints d’un cancer du poumon avec une variante génétique liée à une maladie auto-immune :

Une variante du gène CTLA-4 associée à une maladie auto-immune s’est avérée plus fréquente chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) qui ont présenté une réponse exceptionnellement élevée à l’immunothérapie anti-PD-1 et des effets secondaires liés au système immunitaire plus élevés que dans une cohorte comparable de patients atteints d’un cancer du poumon et d’individus en bonne santé, selon les données présentées lors de la réunion annuelle 2022 de l’AACR, qui s’est tenue du 8 au 13 avril.

Les inhibiteurs des protéines de point de contrôle immunitaire PD-1 / PD-L1 ont transformé le paysage du traitement du cancer. Cependant, il reste une grande variabilité dans la réponse et des événements indésirables imprévisibles, y compris des réactions auto-immunes, chez les patients atteints de NSCLC qui subissent ce traitement. “Il existe actuellement des biomarqueurs limités pour prédire efficacement cette variabilité, et la mesure dans laquelle la constitution génétique d’un patient contribue à la réponse n’est pas bien comprise.”


India Allen, BSc, présentatrice, Garvan Institute of Medical Research, St Vincent’s Medical School, UNSW, Australie

La survenue d’événements indésirables liés au système immunitaire (EIir) – ; les effets secondaires qui surviennent en réponse à l’activation du système immunitaire par immunothérapie- ; est connu pour être corrélé à une réponse plus élevée au traitement anti-PD-1 et à de meilleurs résultats chez les patients atteints de NSCLC.

En outre, a expliqué Allen, le blocage combiné de PD-1 et d’une deuxième protéine de point de contrôle immunitaire, telle que CTLA-4, se traduit souvent par de meilleurs résultats de traitement, mais au prix d’une augmentation des irAE, y compris l’auto-immunité.

“Cela suggère un mécanisme partagé derrière la prédisposition qui entraîne l’auto-immunité et une meilleure réponse à l’immunothérapie contre le cancer”, a déclaré Allen. “Nous avons émis l’hypothèse que les patients qui présentent une réponse accrue peuvent héberger des mutations génétiques dans le gène CTLA-4 lié à l’auto-immunité, et que celles-ci pourraient fonctionner pour obtenir de meilleurs résultats.”

Pour tester cette hypothèse, les auteurs de cette étude ont réalisé un séquençage du génome entier sur l’ADN germinal de 35 patients atteints de CBNPC présentant une réponse exceptionnelle au traitement anti-PD-1, définie comme une survie sans progression d’au moins deux ans et un ou plusieurs EI de grade 2 ou supérieur. Chez ces patients, la fréquence de certains polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans la région génétique englobant le gène CTLA-4 a été analysée et comparée à celle des patients atteints d’un cancer du poumon au sein de la cohorte PCAWG (Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes) accessible au public. et aux personnes âgées sans cancer ni démence incluses dans la Medical Genome Reference Bank (MGRB).

Allen et ses collègues ont identifié plusieurs SNP qui étaient plus fréquents chez les répondeurs exceptionnels par rapport aux deux autres cohortes. En particulier, un SNP était présent chez 15,7 % des répondeurs exceptionnels et était deux fois plus fréquent que chez les patients de la cohorte PCAWG et près de quatre fois plus fréquent que ceux de la cohorte MGRB.

“Il a été rapporté que ce SNP a un impact sur la fonction de la protéine de point de contrôle immunitaire CTLA-4 pour augmenter la sensibilité aux maladies auto-immunes, telles que le diabète de type 1 et la polyarthrite rhumatoïde”, a commenté Allen. « L’enrichissement de cette variante dans notre cohorte suggère un mécanisme par lequel elle pourrait :

conférer une réponse accrue au traitement. En tant que tel, ce variant CTLA-4 pourrait être utilisé pour identifier les patients qui bénéficieraient d’un traitement anti-PD-1. »

Selon Allen, l’identification de cette variante génétique par séquençage génomique pourrait être utilisée aux côtés des biomarqueurs existants pour aider à sélectionner les patients NSCLC susceptibles de mieux répondre à la thérapie anti-PD1 / PD-L1 et ceux à risque d’effets secondaires auto-immuns plus graves.

Les auteurs étendent actuellement la recherche de biomarqueurs de réponse génétique à d’autres gènes liés à l’auto-immunité, y compris les gènes voisins de CTLA-4 tels que CD28 et ICOS.

“Une analyse plus approfondie de l’impact immunologique de ces variantes génétiques pourrait également nous aider à mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à la variabilité actuelle de la réponse et pourquoi certains patients développent des effets secondaires auto-immuns plus graves après une thérapie par point de contrôle immunitaire”, a déclaré Allen. “Comprendre les mécanismes de réponse à ces médicaments est primordial pour élargir leur bénéfice clinique potentiel.”

Une limite importante de cette étude était le manque de comparaison directe avec les non-répondeurs, qui sont actuellement recrutés et soumis à un séquençage pour une analyse future. De plus, comme l’a noté Allen, les coûts associés au séquençage du génome entier et la rareté des patients présentant une réponse immunothérapeutique exceptionnelle ont considérablement limité la taille de l’échantillon. D’autres limitations incluent les différences dans les caractéristiques démographiques des patients, y compris le sexe, l’âge et le statut tabagique, et les différences dans le processus de recrutement entre les répondeurs exceptionnels de la cohorte et les cohortes de comparaison (MGRB et PCAWG), bien que ces différences aient été prises en compte dans les comparaisons.

Cette étude a été financée par Bioplatforms Australia, la Kinghorn Foundation et le Garvan Institute. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

La source:

Association américaine pour la recherche sur le cancer :

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