Une étude révèle comment identifier et éviter les risques liés aux interventions thérapeutiques mitochondriales :

Recherche menée au : Centre national d’investigation cardiovasculaire : (CNIC) a démontré que le mélange d’ADN mitochondriaux (ADNmt) d’origines différentes peut avoir des effets néfastes à moyen et long terme. L’ADNmt est un composant du matériel génétique qui est transmis exclusivement des mères à leurs enfants.

L’étude, publiée dans : Circulation:, fournit des informations inestimables sur la manière d’identifier et d’éviter les risques éventuels associés aux interventions thérapeutiques mitochondriales. La plus populaire de ces méthodes comprend l’injection de mitochondries d’un ovule de donneur dans l’ovule d’une femme ayant des problèmes de fertilité et la thérapie de remplacement mitochondrial visant à prévenir la transmission de mutations pathogènes aux descendants, communément appelées “enfants à trois parents”. . La thérapie de remplacement mitochondrial a déjà été approuvée au Royaume-Uni.

La nouvelle étude montre que si la plupart des cellules ne tolèrent pas la présence de deux variantes génétiques mitochondriales et éliminent progressivement l’un des deux ADNmt, certains organes majeurs sont incapables de le faire, notamment le cœur, les poumons et les muscles squelettiques.

Pour le chercheur principal Dr. José Antonio Enríquez, qui dirige le groupe Génétique fonctionnelle du système de phosphorylation oxydative (GENOXPHOS) au CNIC, les résultats ont des implications majeures pour les traitements impliquant le transfert de mitochondries du donneur car ils montrent que “les animaux générés par ces procédures semblent en bonne santé tôt dans la vie mais continuer à souffrir plus tard dans la vie d’insuffisance cardiaque, d’hypertension pulmonaire, de perte de masse musculaire, de fragilité et de mort prématurée. »

Dans le corps, la majeure partie de l’ADN est contenue dans les noyaux cellulaires. Chez l’homme, c’est là qu’environ 20 : 000 gènes du génome sont localisés. Cependant, 37 autres gènes sont situés à l’extérieur du noyau. “Ces gènes sont situés dans des compartiments cellulaires appelés mitochondries et constituent l’ADN mitochondrial”, a expliqué le Dr. Enriquez.

L’ADN nucléaire est transmis des parents à leur progéniture, la mère et le père contribuant à 50% des parts qui se mélangent lorsqu’un ovule est fécondé par un spermatozoïde.

En revanche, l’ADNmt n’est hérité que de la mère car les mitochondries du sperme sont détruites à l’intérieur de l’ovule fécondé. La transmission uniparentale de l’ADNmt se retrouve dans presque tous les organismes. De plus, l’ADNmt est présent en plusieurs copies par cellule, et ces copies sont toutes essentiellement identiques, un phénomène connu sous le nom d’homoplasmie.

La présence de plus d’une variante génétique de l’ADNmt dans la cellule est appelée hétéroplasmie. Bien que très rare, l’hétéroplasmie survient parfois naturellement à la suite de mutations de l’ADNmt et peut provoquer plusieurs maladies. De nouvelles approches thérapeutiques proposées ces dernières années et visant à prévenir la maladie ou à traiter l’infertilité peuvent générer une nouvelle forme d’hétéroplasmie chez l’homme.

Cette nouvelle forme d’hétéroplasmie, impliquant des variants distincts d’ADNmt non mutés, est produite lorsque les cellules d’un individu contiennent à la fois l’ADNmt du receveur d’origine et l’ADNmt du donneur transféré au cours de l’intervention. Dans le groupe GENOXPHOS du CNIC, nous avons recherché si cette rupture d’une barrière biologique naturelle a des effets physiologiques détectables. »


Dr. José Antonio Enríquez, chercheur principal :

Les chercheurs montrent que la sélection entre les variantes d’ADNmt coexistant dans la même cellule dépend de leur impact sur le métabolisme cellulaire et peut être modulée par des variations de la fonction des gènes, des actions des médicaments et des changements alimentaires. “Tous ces facteurs aident à déterminer la préférence pour un type de génome mitochondrial plutôt qu’un autre”, écrivent-ils.

“La question de savoir pourquoi l’ADNmt est transmis aux descendants d’un seul parent reste sans réponse, mais jusqu’à présent, le problème n’avait aucune implication sur la santé”, a déclaré le premier auteur, le Dr. Ana Victoria Lechuga-Vieco. “Les nouvelles thérapies médicales qui franchissent cette barrière biologique peuvent générer, intentionnellement ou non, des mélanges d’ADNmt provenant de plus d’un individu dans la même cellule.”

“Avant la publication de la nouvelle étude, “nous ne savions pas quel impact ce mélange d’ADNmt avait pour l’individu”, a déclaré le Dr. Enriquez.

Pour répondre à cette question, le groupe GENOXPHOS a généré des souris avec un seul génome nucléaire mais avec toutes leurs cellules contenant simultanément deux variants distincts d’ADNmt. “Cette souche de souris était fertile et les jeunes animaux ne présentaient aucune maladie apparentée”, a expliqué le Dr. Lechuga-Vieco.

Mais une analyse à long terme sur toute la durée de vie de ces souris a montré que la coexistence de deux variants d’ADNmt dans la même cellule compromettait la fonction mitochondriale.

“Nous avons observé que les cellules rejetaient la présence de deux génomes mitochondriaux, et la plupart d’entre elles éliminaient progressivement l’une des variantes de l’ADNmt. Étonnamment, cependant, les principaux organes comme le cœur, les poumons et les muscles squelettiques étaient incapables de le faire”, a expliqué le Dr. Lechuga-Vieco.

“Les organes qui pouvaient éliminer l’une des variantes de l’ADNmt, comme le foie, ont retrouvé leur métabolisme mitochondrial et leur santé cellulaire, mais ceux qui ne pouvaient pas se détériorer progressivement à mesure que les animaux vieillissaient”, a poursuivi le Dr. Enriquez.

Ainsi, les animaux, qui semblaient en bonne santé dans leur jeunesse, souffraient plus tard d’insuffisance cardiaque, d’hypertension pulmonaire, de perte de masse musculaire, de fragilité et de mort prématurée.

Les chercheurs concluent que les effets dangereux des interventions thérapeutiques mitochondriales identifiées dans la nouvelle étude montrent la nécessité d’être prudent dans la sélection du génotype d’ADNmt du donneur.

Comme l’indiquent les auteurs dans leur article, les résultats de : Circulation: L’étude implique également que “Même la méthode la plus prometteuse, pour le remplacement des mitochondries ovocytaires porteuses de mutations pathologiques connues de l’ADNmt, peut ne pas parvenir à un remplacement à 100 %”.

L’étude montre que les cellules réceptrices ont une capacité élevée à sélectionner et à amplifier le variant d’ADNmt préexistant d’origine, qui peut avoir été indétectable avant le transfert de l’ADNmt du donneur. La procédure a donc le potentiel d’aboutir à un mélange d’ADNmt de deux individus dans des cellules descendantes. “Le même problème se pose avec le rajeunissement des ovocytes par micro-injection de cytoplasme de donneur”, a souligné le Dr. Enriquez.

De même, a ajouté le Dr. Enríquez, “Un risque similaire peut survenir lorsque des mitochondries purifiées de donneurs sont utilisées pour traiter des cellules endommagées impliquées dans des maladies cardio-pulmonaires ou neurologiques.”

Dr. Enríquez a souligné que ces risques ne signifient pas que la thérapie de remplacement mitochondriale doit être abandonnée. De la même manière que les transfusions sanguines et les greffes d’organes nécessitent un contrôle minutieux de la compatibilité entre receveur et donneur, le Dr. Enríquez recommande que toute stratégie thérapeutique qui risque le mélange de variants sains d’ADNmt de deux individus devrait “assurer une compatibilité totale entre les génomes mitochondriaux du donneur et du receveur”.

La source:

Centre National d’Investigation Cardiovasculaire Carlos III (FSP)

Référence de la revue :

Lechuga-Vieco, AV, et coll. (2022) L’hétéroplasmie des variants d’ADN mitochondrial de type sauvage chez la souris provoque une cardiopathie métabolique avec hypertension pulmonaire et fragilité. Circulation. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056286.

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