Traitement ciblé des anomalies vasculaires, informé par la génétique du cancer :

Une approche médicale de précision des anomalies vasculaires consiste à associer les patients à des médicaments ciblés, dont beaucoup sont empruntés à l’oncologie. (Images : AdobeStock. Illustration : Sebastian Stankiewicz, Hôpital pour enfants de Boston)

Les anomalies vasculaires – proliférations ou malformations des capillaires, des veines, des artères et/ou des vaisseaux lymphatiques – déconcertent souvent les médecins, en particulier dans les situations aiguës. Ils englobent un groupe diversifié de conditions, toutes rares, et peuvent affecter plusieurs systèmes corporels. De nombreux médecins n’ont jamais rencontré d’anomalies vasculaires et peuvent ignorer les risques qu’elles présentent parfois, comme la constriction des voies respiratoires ou de la moelle épinière ou des saignements excessifs.

“Si vous avez une anomalie vasculaire et que vous vous présentez aux urgences, vous ne serez peut-être pas référé au bon spécialiste en raison d’une confusion quant à la nature de ces troubles et aux traitements existants”, déclare Whitney Eng, MD, MPH. “Les gens peuvent se perdre dans le système.”

Eng a vu ses premiers patients atteints d’anomalies vasculaires au Dana-Farber / Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, où elle a pris en charge leurs complications de saignement et de coagulation. Elle fait maintenant également partie de l’équipe du Boston Children’s Vascular Anomalies Center, et les deux programmes s’associent souvent sur les cas d’anomalies vasculaires.

Eng voit des patients du monde entier. Beaucoup ont reçu des diagnostics incorrects dans divers hôpitaux et ont subi de multiples interventions chirurgicales et procédures de radiologie interventionnelle – certaines causant plus de mal que de bien. “Parfois, les familles sont littéralement en larmes de savoir qu’il existe un traitement pour la condition de leur enfant et qu’elles ne sont pas seules.”

Eng espère désormais apporter une médecine de précision aux anomalies vasculaires et changer le paradigme des soins. “Nous commençons tout juste à en savoir plus sur les changements génétiques dans les anomalies vasculaires”, dit-elle. “Cela nous donne l’opportunité de traiter les patients avec des médicaments ciblés plutôt qu’avec une approche chirurgicale.”

S’inspirer de la biologie du cancer :

La double formation d’Eng en oncologie et en anomalies vasculaires s’est avérée un atout. Bien qu’elles ne soient pas des cancers, les anomalies vasculaires partagent certaines caractéristiques moléculaires du cancer et impliquent une croissance anormale.

“Les patients ont des tumeurs et des tissus anormaux qui n’évoluent pas vers un véritable cancer malin”, explique Eng. Cependant, si vous séquencez des tumeurs, beaucoup de mutations se trouvent dans des gènes similaires. Certaines voies impliquées dans le cancer, comme les voies PI3K – mTOR et RAS, sont également impliquées dans les anomalies vasculaires. »

De nombreuses anomalies vasculaires ont maintenant été redéfinies et renommées en fonction de leur mutation génétique sous-jacente. Ces mutations sont souvent somatiques, surviennent après la conception et n’affectent que certains tissus – souvent moins de 10 % des cellules. Et certains peuvent être ciblés avec des médicaments anticancéreux existants.

Pour s’appuyer sur cette idée, Eng a mis à profit OncoPanel, un test de qualité clinique qui séquence plus de 400 gènes cancéreux connus. Elle et ses collègues ont testé les tissus affectés de 137 patients présentant des anomalies vasculaires, des nouveau-nés à l’âge de 19 ans. Dans l’ensemble, 80 patients présentaient des variantes génétiques cliniquement exploitables, dont 58 qui présentaient des changements pertinents pour leur traitement. À ce jour, 18 patients ont reçu des thérapies ciblées également utilisées dans le cancer.

“OncoPanel n’a pas été conçu pour les patients présentant des variantes somatiques à faible fréquence, il est donc incroyable que nous ayons pu obtenir des résultats”, déclare Eng.

Succès du traitement :

Le traitement avec des médicaments oncologiques ciblés a changé la vie de certains. Un patient présentant une malformation veineuse affectant sa bouche, ses voies respiratoires, son rectum et d’autres parties de son corps, a eu plus de 80 transfusions sanguines en raison d’un saignement incontrôlé. Trouver une mutation dans : PIK3CA :, un gène également impliqué dans le cancer du sein, Eng l’a mis sous alpelisib, un médicament contre le cancer du sein qui cible PIK3CA. Il n’a pas eu besoin de transfusion depuis.

Rencontrez Isaac :

Isaac, un patient du Boston Children's Hospital :

Isaac avait une malformation complexe du visage et des lésions de la langue, des lèvres et de la mâchoire, ainsi que des épisodes de saignement de la bouche. Diagnostiqué par OncoPanel comme ayant un PROS, il reçoit maintenant un inhibiteur de l’AKT. Sa malformation a diminué et il se sent moins fatigué avec moins d’épisodes hémorragiques. Lire la suite.

Un autre patient atteint du syndrome de Klippel-Trenaunay, désormais classé dans le syndrome de prolifération liée à PIK3CA (PROS), était en fauteuil roulant avec de nombreuses bulles lymphatiques (protubérances remplies de liquide). On lui a prescrit un inhibiteur de l’AKT, qui agit sur la voie PI3K-mTOR-AKT et fait l’objet d’essais cliniques pour plusieurs cancers. Avec le traitement, elle est plus active, avec une qualité de vie nettement meilleure. L’équipe du Centre des Anomalies Vasculaires utilise également des inhibiteurs de l’AKT pour certains patients atteints du syndrome de CLOVES, désormais également classés en PROS.

Un patient atteint de lymphangiomatose kaposiforme (ALK), une anomalie lymphatique agressive, présentait une mutation de la voie RAS. Traités au trametinib, un inhibiteur du RAS utilisé dans le mélanome, ils sont passés d’un fauteuil roulant avec des difficultés respiratoires à une course de 5 km. Boston Children’s teste également le trametinib chez des patients présentant des mutations dans : MEK :une partie de la voie RAS, et des malformations artério-veineuses compliquées.

Développer la médecine de précision pour les anomalies vasculaires :

Actuellement, Eng est l’investigateur principal du site Boston Children’s sur plusieurs essais cliniques pour les patients atteints d’anomalies vasculaires. Il s’agit notamment d’un essai pour le PROS et d’un essai pour le PROS et le syndrome de Protée. Lorsque les médicaments ne sont pas disponibles par les moyens traditionnels, elle dépose des demandes de nouveaux médicaments expérimentaux pour un seul patient auprès de la FDA pour traiter ses patients dans le cadre de protocoles d’utilisation compassionnelle. Elle et son équipe se dirigent vers des essais cliniques plus importants sur les inhibiteurs de PIK3CA, les inhibiteurs d’AKT et les inhibiteurs de MEK, en utilisant un panel de gènes unique en son genre qu’ils ont créé spécifiquement pour les anomalies vasculaires. Eng prévoit également d’étudier plus avant des échantillons de patients dans lesquels aucune mutation génétique n’a encore été trouvée.

Boston Children’s ne fait pas ce travail seul. L’hôpital s’est associé à plus de 20 autres sites d’hématologie/oncologie pédiatrique pour former le Consortium of Investigators of Vascular Anomalies (CaNVAS). Le consortium établit des registres de patients et des collaborations d’essais cliniques.

Ici à Boston, le Vascular Anomalies Center organise une réunion Zoom hebdomadaire pour examiner les cas complexes du monde entier. Des spécialistes de plusieurs domaines y participent, ainsi que des familles à la recherche d’un deuxième avis. “Nous voulons partager nos connaissances avec des pédiatres et d’autres spécialistes”, déclare Eng, “afin que les gens puissent obtenir les traitements dont ils ont besoin.”

Découvrez comment le Vascular Anomalies Center du Boston Children’s Hospital et le Dana-Farber / Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center collaborent pour soigner les enfants atteints de malformations capillaires, veineuses, artérielles et lymphatiques.

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