Quand et comment les clones mutants se développent dans l’endomètre normal :

Figure 1. Une illustration schématique de la sélection clonale hypothétique et de la diversification dans l’épithélium endométrial normal. Les expansions clonales se produisent à travers la structure du rhizome qui sont des structures glandulaires en forme de réseau qui s’étendent horizontalement le long de la couche musculaire au bas de l’endomètre. Chaque couleur indique un clone en expansion. Crédit: Université de Niigata :

La menstruation mensuelle est un phénomène biologique chez les femmes en âge de procréer qui implique des modifications morphologiques et fonctionnelles de l’endomètre utérin suivies d’une perte de la muqueuse utérine. La couche endométriale peut se régénérer après une mue cyclique en vue de la conception. La nature hautement régénératrice de ce tissu peut être une source de mutations génétiques, augmentant la probabilité de développer des maladies liées à l’endomètre, telles que l’endométriose, l’adénomyose, l’hyperplasie de l’endomètre et le cancer de l’endomètre. Ces maladies liées à l’endomètre ont des effets importants sur la santé physique, mentale et sociale des femmes tout au long de leur vie.

Dans une étude récente, publiée dans : Communication Nature :une équipe de scientifiques basée à l’université de Niigata a séquencé les glandes endométriales normales de 37 femmes en âge de procréer âgées de 21 à 53 ans pour élucider le moment et le mécanisme de l’expansion clonale des mutations associées au cancer dans l’endomètre normal.

Tout d’abord, les chercheurs ont examiné 891 glandes endométriales à l’aide du séquençage du gène cible. Ils ont découvert que plus de 50 % des glandes endométriales examinées présentaient de nombreuses mutations somatiques dans des gènes fréquemment mutés dans les cancers de l’endomètre ou les cancers de l’ovaire associés à l’endométriose. De plus, le fardeau des mutations somatiques avec une fréquence élevée d’allèles mutants pour chaque sujet s’est avéré positivement corrélé à l’âge d’un individu et au nombre cumulé de cycles menstruels (CNMC). Les chercheurs ont en outre étudié si des mutations somatiques dans les gènes associés au cancer étaient positivement sélectionnées dans ces glandes endométriales normales. Ils ont découvert une forte sélection positive pour les gènes pan-gynécologiques associés au cancer, tels que KRAS, PIK3CA et PTEN.

Deuxièmement, pour étudier comment les glandes endométriales avec des mutations somatiques sont distribuées dans l’endomètre, les chercheurs ont effectué une analyse génomique pour des glandes endométriales uniques résolues dans l’espace, dans lesquelles des spécimens réséqués chirurgicalement de l’endomètre normal ont été subdivisés en grilles carrées de 6,25 à 25 mm, et les glandes endométriales ont été prélevés sur les grilles. Fait intéressant, certaines glandes collectées à partir de grilles adjacentes partageaient plusieurs mutations, suggérant une divergence par rapport à un ancêtre commun. Les auteurs ont utilisé le séquençage de l’exome entier (WES) et le séquençage du génome entier (WGS) pour confirmer que les mutations partagées par les glandes provenaient de clones ancestraux communs. En outre, les chercheurs ont estimé les âges chronologiques auxquels les événements génomiques se sont produits dans l’endomètre et ont découvert que des expansions clonales de mutations géniques associées au cancer et des événements de perte neutre d’hétérozygotie se produisaient tôt dans la vie. En particulier, on a estimé que la perte bi-allélique de PTEN par une insertion de décalage de cadre accompagnée d’une perte neutre d’hétérozygotie au niveau du bras se produisait pendant l’adolescence dans l’endomètre d’une femme de 50 ans. Les résultats montrent que de tels événements génomiques ont été tolérés pendant des décennies dans l’endomètre normal.

Troisièmement, en effectuant une analyse d’imagerie 3D sur des tissus endométriaux prolifératifs normaux, les chercheurs espéraient élucider les mécanismes par lesquels les glandes endométriales de même origine clonale se sont développées dans des régions spatialement éloignées. Ils ont pu visualiser les structures du plexus reliant un groupe de glandes à leur racine au niveau de la couche basale en utilisant une technique d’imagerie 3D basée sur la compensation des tissus, qu’ils ont surnommée une structure de rhizome. Bien que les glandes verticales qui poussent à partir du rhizome soient éliminées pendant la menstruation, la structure du rhizome reste au niveau de la couche basale.

Enfin, pour analyser la génétique du rhizome chez des femmes de 43 ans ayant subi une hystérectomie pour endométriose, les chercheurs ont examiné 70 cryosections en série pour identifier les structures 3D des glandes endométriales. Ils ont également collecté trois ensembles de rhizomes avec des glandes verticales poussant à partir du rhizome séparément par microdissection par capture laser. L’analyse WGS a montré que toutes les glandes endométriales partageant le même rhizome étaient d’origine monoclonale. De plus, les clones mutants détectés dans les glandes verticales se sont diversifiés en acquérant des mutations supplémentaires. Ces résultats suggèrent que les structures des rhizomes contribuent beaucoup au mécanisme par lequel les clones mutants étendent leurs territoires.

En résumé, la découverte rapportée dans cette étude montre que la structure du rhizome dans l’endomètre provient du même clone ancestral, alors que les clones mutants apparaissent et se diversifient à partir de la régénération tissulaire pendant la menstruation. Les chercheurs proposent un nouveau modèle d’expansion clonale dans l’endomètre normal. Pendant la menstruation, les glandes basales résiduelles s’étendent horizontalement le long de la couche musculaire pour former des rhizomes monoclonaux. Ensuite, le rhizome donne naissance à des glandes verticales de même origine clonale. Certaines structures de rhizomes persistent pendant de nombreux cycles de réparation et de régénération au cours des cycles menstruels et étendent encore leurs territoires. Plusieurs cycles de conversion clonale peuvent se produire lorsque de nouveaux clones acquièrent des avantages sélectifs par des mutations génétiques associées au cancer. Les auteurs supposent que les clones présentant des mutations génétiques associées au cancer peuvent contribuer à la régénération stable des tissus en élargissant la zone de structure du rhizome. D’autre part, les structures du rhizome pourraient conférer des effets délétères pour prédisposer les femmes aux maladies liées à l’endomètre en accumulant des mutations génétiques associées au cancer.

L’illustration schématique de leur sélection clonale proposée et de leur diversification dans l’épithélium endométrial normal est illustrée à la figure 1, où chaque couleur représente un clone en expansion. Dans une interview avec le professeur Takayuki Enomoto, du département d’obstétrique et de gynécologie qui a dirigé cette recherche à l’école supérieure des sciences médicales et dentaires de l’université de Niigata, a déclaré : “Nos résultats sur la dynamique évolutive des clones mutants dans l’endomètre humain fourniront une base moléculaire pour “mieux comprendre les mécanismes de la régénération de l’endomètre au cours du cycle menstruel et la pathogenèse de toutes les maladies impliquant l’endomètre. Cette connaissance” nouvelle normale “éclairera la voie vers le développement de thérapies pour prévenir et traiter les maladies liées à l’endomètre.”


Une étude révèle la structure 3D de l’endomètre utérin humain et du tissu d’adénomyose :


Plus d’information:
Manako Yamaguchi et al, Dynamique spatio-temporelle de la sélection clonale et de la diversification dans l’épithélium endométrial normal, Communication Nature : (2022). EST CE QUE JE: 10.1038 / s41467-022-28568-2 :

Fourni par l’Université de Niigata :

Citation:: Quand et comment les clones mutants se développent dans l’endomètre normal (18 mars 2022) récupéré le 18 mars 2022 sur https://medicalxpress.com/news/2022-03-mutant-clones-endomètre.html

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