Programmation du système immunitaire pour booster les thérapies cellulaires cancéreuses :

Crédit: Mat Legut / Jahan Rahman :

Les premières thérapies géniques approuvées par la FDA sont des médicaments vivants : des cellules immunitaires prélevées sur des patients cancéreux conçues pour cibler les cellules tumorales. Cependant, pour de nombreux patients, ces thérapies avancées n’entraînent pas de rémission de longue durée. Aujourd’hui, des scientifiques du New York Genome Center et de l’Université de New York ont ​​​​développé une plate-forme de dépistage génétique pour identifier les gènes capables d’améliorer les cellules immunitaires afin de les rendre plus persistantes et d’augmenter leur capacité à éradiquer les cellules tumorales.

Dans la revue : Nature:, les chercheurs décrivent la découverte de programmes de gènes synthétiques qui recâblent profondément un type spécifique de cellules immunitaires appelées cellules T, les rendant plus efficaces pour trouver et combattre les cellules cancéreuses. L’équipe de recherche, dirigée par Neville Sanjana, Ph.D., membre principal du corps professoral du New York Genome Center, professeur adjoint de biologie à l’Université de New York et professeur adjoint de neurosciences et de physiologie à la NYU Grossman School of Medicine, a décrit l’impact de près de 12 000 gènes différents dans plusieurs sous-ensembles de lymphocytes T provenant de donneurs humains. L’objectif de ce dépistage génétique à grande échelle était d’identifier précisément les gènes qui permettent aux lymphocytes T de proliférer et de comprendre comment ces gènes ont un impact sur d’autres aspects de la fonction des cellules immunitaires pertinents pour lutter contre le cancer.

Les efforts antérieurs pour concevoir des cellules T se sont concentrés sur le ciblage de types de tumeurs spécifiques par une sélection rigoureuse de protéines spécifiques au cancer ou aux tissus (antigènes). Depuis qu’elle a été développée pour la première fois il y a plus de 30 ans, la thérapie par les récepteurs antigéniques chimériques (CAR) -T s’est avérée très efficace pour cibler les cellules cancéreuses du sang, ce qui a donné lieu à de multiples thérapies CAR-T approuvées par la FDA. Les cellules CAR-T ont des récepteurs antigéniques à leur surface qui reconnaissent des protéines spécifiques présentes sur les cellules cancéreuses pour les cibler et les détruire. Certains patients sont sans cancer même une décennie après leur thérapie cellulaire CAR-T, car les cellules T introduites des années plus tôt font toujours leur travail. Mais l’un des défis majeurs auxquels est confrontée la science biomédicale est de comprendre pourquoi une grande majorité de patients cancéreux qui reçoivent des cellules CAR-T n’obtiennent pas de rémission durable.







Laps de temps des cellules T modifiées (blanches/noires) et des cellules cancéreuses du sang (vertes) imagées toutes les 2 heures pendant 5 jours. Les cellules T primaires humaines ont été conçues avec un récepteur d’antigène chimérique (CAR) de type Kymriah coexprimant soit un gène de contrôle (à gauche, cellules CAR T régulières) soit avec LTBR (à droite, cellules CAR T améliorées). Les lymphocytes T modifiés ont été mélangés avec des cellules cancéreuses du sang CD19 + à faible dose. À la même dose / rapport, les cellules CAR T améliorées par LTBR éliminent les cellules cancéreuses tandis que les cellules CAR T témoins (régulières) ne parviennent pas à contrôler la croissance des cellules cancéreuses. Crédit: Mat Legut / Jahan Rahman :

Dr. Sanjana, auteur principal de l’étude, a expliqué : « À ce jour, le génie génétique des lymphocytes T s’est concentré sur la recherche de nouveaux antigènes ou de nouveaux CAR. Nous avons adopté une approche radicalement différente : au lieu de changer l’anticorps, nous avons pensé pourquoi ne pas essayer d’ajouter des gènes. qui transforment les lymphocytes T en combattants plus agressifs du cancer ? Ces gènes modificateurs ont très bien fonctionné dans les cancers du sang, et nous pensons qu’ils fonctionneront probablement pour plusieurs antigènes et dans les tumeurs solides. »

En combinant les gènes modificateurs identifiés dans le criblage avec les CAR existants, les chercheurs ont pu concevoir des lymphocytes T plus efficaces pour éliminer les cellules tumorales. Un modificateur de gène particulier, le récepteur bêta de la lymphotoxine (LTBR), agit comme une fontaine de jouvence moléculaire : Avec LTBR, ​​les cellules T se multiplient, ont une plus grande proportion de cellules plus jeunes, plus semblables à des cellules souches et résistent à l’épuisement avec le temps. L’ajout de LTBR a également amené les lymphocytes T à sécréter davantage de cytokines, qui sont vitales pour l’activité anti-tumorale des lymphocytes T. Les cytokines jouent un rôle essentiel en permettant aux lymphocytes T de mieux communiquer avec les autres cellules immunitaires du corps et de lancer des attaques coordonnées contre le cancer. Fait intéressant, le LTBR n’est normalement pas exprimé dans les cellules T, ce qui met en évidence la puissance du criblage à l’échelle du génome pour trouver des gènes qui activent des programmes cellulaires complètement nouveaux.

“Notre objectif était de prendre des immunothérapies existantes et de les améliorer. Nous avons été étonnés que le LTBR potentialise de manière si significative les thérapies CAR. C’est une étape importante vers le développement de la thérapie cellulaire CAR-T de nouvelle génération”, a déclaré le premier auteur de l’étude, Mateusz. Legut, Ph.D., stagiaire postdoctoral au Sanjana Lab. L’équipe de recherche a découvert que l’ajout de LTBR recâblait le génome des cellules T, déclenchant l’expression de nombreux autres gènes qui potentialisent la fonction des cellules T. L’équipe a pu comprendre rapidement les effets du LTBR et des gènes modificateurs similaires en combinant des cribles de surexpression génique avec la génomique unicellulaire. La nouvelle méthode qu’ils ont développée – OverCITE-seq – a permis aux chercheurs de tester l’impact de différents gènes modificateurs sur les états cellulaires des cellules T, qui comprend l’expression de chaque gène, les protéines décorant la surface cellulaire et la cellule T unique. récepteurs exprimés par chaque cellule (clonotype). OverCITE-seq a donné aux chercheurs une image détaillée de la façon dont chaque gène modificateur stimule l’activité des lymphocytes T et l’a fait pour tous les gènes les mieux classés dans une expérience sur une seule cellule. Pour LTBR, ​​cela a donné un indice précoce qu’un grand nombre de gènes changeaient, ce qui a conduit les chercheurs à identifier plus avant un modulateur bien étudié de l’expression génique appelé NF-kB, à l’origine de bon nombre de ces changements. Cette reprogrammation profonde induite par le LTBR a également été observée dans les lymphocytes T dits non conventionnels tels que les lymphocytes T γδ, qui sont présents en moindre abondance que les lymphocytes T conventionnels mais peuvent cibler un ensemble plus diversifié de tumeurs.

Programmation du système immunitaire pour booster les thérapies cellulaires cancéreuses :

Image de gauche à droite : Xinhe Xue, Zoran Gajic (derrière), Maria Guarino (devant), Mat Legut (premier auteur de l’étude). Crédit: Victoria Le, doctorante, New York Genome Center :

« L’aspect le plus excitant est la démonstration que le LTBR et d’autres gènes hautement classés ont amélioré les réponses spécifiques à l’antigène des cellules T chimériques réceptrices d’antigène et des cellules T γδ. Thérapies par lymphocytes T dans les tumeurs malignes lymphoïdes et d’autres cancers. » a déclaré la co-auteure de l’étude, Catherine Diefenbach, MD, professeure agrégée au département de médecine de la Grossman NYU School of Medicine et directrice du programme clinique du lymphome au Perlmutter Cancer Center de la NYU. L’équipe a également combiné plusieurs modificateurs génétiques de premier plan avec des CAR similaires à deux thérapies existantes approuvées par la FDA pour les cancers du sang : tisagenlecleucel (Kymriah) et axicabtagene ciloleucel (Yescarta). Pratiquement tous les modificateurs testés ont stimulé les réponses CAR-T, y compris LTBR. Étant donné que les cellules T des patients cancéreux ont tendance à être en mauvais état par rapport aux cellules T de donneurs sains, les chercheurs ont également voulu tester la capacité du LTBR à rajeunir les cellules T des patients cancéreux. Ils ont ajouté le LTBR avec un CAR aux lymphocytes T dysfonctionnels de patients diagnostiqués avec un lymphome diffus à grandes cellules B, un cancer du sang, et ont trouvé une amélioration similaire de la fonction des lymphocytes T, suggérant que la technologie pourrait fonctionner comme une thérapie optimisée en clinique.

Andrew Sewell, Ph.D., un expert en lymphocytes T et en immunothérapie de la faculté de médecine de l’Université de Cardiff, qui n’a pas participé à l’étude, a noté : « Le dépistage par gain de fonction dans les lymphocytes T a un grand potentiel pour découvrir comment rendre les immunothérapies plus efficaces. réussi — en particulier dans les cancers solides où les thérapies cellulaires CAR T actuelles ne fonctionnent pas bien. » L’équipe de recherche a également montré que les lymphocytes T renforcés par des gènes modificateurs étaient mieux à même d’éradiquer non seulement la leucémie, mais également les cellules cancéreuses du pancréas. Ces résultats sont encourageants non seulement pour développer un panel plus large de thérapies CAR-T améliorées pour les cancers du sang, mais aussi pour le rôle clé qu’elles pourraient jouer dans le ciblage des tumeurs solides, un domaine dans lequel l’établissement d’une immunothérapie CAR-T efficace a été plus difficile.

En plus des Drs. Legut, Diefenbach et Sanjana, l’équipe de recherche comprenait des co-auteurs du laboratoire Sanjana, du NYGC Technology Innovation Lab et du laboratoire de Teresa Davoli, Ph.D., à la NYU Grossman School of Medicine. Le laboratoire Sanjana s’est concentré sur le développement de nouvelles technologies d’édition de gènes et de génomique fonctionnelle pour réduire le taux d’échec élevé des immunothérapies actuelles et créer des thérapies de nouvelle génération. Étant donné que les gènes modificateurs nouvellement caractérisés comme le LTBR peuvent fonctionner main dans la main avec les thérapies CAR-T déjà approuvées, cette recherche a un potentiel évident pour passer du laboratoire au chevet du patient et améliorer les résultats pour les patients atteints de cancer dans le monde entier.


Les scientifiques “suralimentent” les cellules T anticancéreuses :


Plus d’information:
Mateusz Legut et al, Un écran à l’échelle du génome pour les moteurs synthétiques de la prolifération des lymphocytes T, Nature: (2022). EST CE QUE JE: 10.1038 / s41586-022-04494-7 :

Fourni par le New York Genome Center :

Citation:: Programmation du système immunitaire pour suralimenter les thérapies cellulaires cancéreuses (16 mars 2022) récupéré le 16 mars 2022 sur https://medicalxpress.com/news/2022-03-immune-supercharge-cancer-cell-therapies.html

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