# MDA2022 – NurOwn peut être bénéfique pour les patients porteurs d’une variante génétique spécifique – ALS News Today :

Le traitement par thérapie cellulaire NurOwn peut ralentir la progression de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) chez les personnes présentant une variation spécifique du UNC13A : gène qui est lié à un risque élevé de la maladie.

Merit Cudkowicz, MD, chef de la neurologie au Massachusetts General Hospital, a partagé les résultats lors de la conférence clinique et scientifique 2022 de la Muscular Dystrophy Association (MDA), dans une présentation intitulée « Relation entre les gènes de la SLA et les polymorphismes mononucléotidiques avec les résultats cliniques dans Essai clinique NurOwn de phase 3 sur la SLA. »

La recherche a été dirigée par BrainStorm Cell Therapeutics, la société développant NurOwn.

NurOwn est composé de cellules souches mésenchymateuses (CSM) prélevées dans la moelle osseuse d’un patient, qui sont cultivées en laboratoire et transformées en cellules qui produisent de grandes quantités de facteurs neurotrophiques – des molécules de signalisation qui favorisent la croissance et la survie des cellules nerveuses. Ces cellules sont ensuite renvoyées au patient via une injection dans le canal rachidien.

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L’innocuité et l’efficacité de NurOwn ont été évaluées dans le cadre de l’essai clinique de phase 3 BTC-002 (NCT03280056), qui a impliqué 189 personnes atteintes de SLA à évolution rapide. Les participants ont été assignés au hasard à NurOwn ou à un placebo, administré directement dans le canal rachidien tous les deux mois pour un total de trois injections. Ils ont ensuite été suivis pendant 28 semaines, soit environ sept mois.

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer le nombre de “répondeurs” au traitement, défini sur la base des changements de l’échelle d’évaluation fonctionnelle révisée de la SLA (ALSFRS-R), une mesure de la gravité de la maladie. Les répondeurs étaient ceux qui ont montré un taux de déclin d’au moins 1,25 point plus lent dans leurs scores ALSFRS-R que dans les 12 semaines précédant l’essai.

Les principales données de l’essai ont montré que la proportion de répondeurs n’était pas significativement différente entre les patients ayant reçu NurOwn par rapport à ceux sous placebo, bien que certaines tendances prometteuses aient été observées chez les patients atteints d’une maladie précoce.

Bien que la SLA ne soit pas en soi une maladie génétique, un certain nombre de variations génétiques sont connues pour augmenter le risque de la développer ou avoir un impact sur sa vitesse de progression. Dans l’essai de phase 3, 124 participants – 63 sous NurOwn et 61 sous placebo – ont subi des analyses génétiques.

“Il s’agit de l’une des premières études prospectives, dans la SLA, à collecter de l’ADN et à analyser des mutations génétiques pré-spécifiées”, a déclaré Cudkowicz.

Environ les deux tiers (62 %) des participants à l’analyse présentaient une variante associée à la SLA dans : UNC13A : gène, appelé rs12608932. Une paire d’études récentes a montré que cette variation rend: UNC13A : gène plus sensible à la dérégulation par l’activité anormale de TDP-43.

Dans la SLA, la protéine TDP-43, normalement présente dans le noyau, forme des amas anormaux dans le cytoplasme. Le manque de TDP-43 qui en résulte dans le noyau peut entraîner des problèmes lorsque : UNC13A : Le gène est « lu », en particulier chez les personnes porteuses de la variante rs12608932. En conséquence, les cellules nerveuses fabriquent moins de protéine UNC13A, ce qui est important pour soutenir la santé des synapses (connexions entre les nerfs).

Puisque tout le monde a deux copies de : UNC13A : gène, un de chaque parent, chaque personne peut avoir zéro, une ou deux copies de la variante rs12608932. Des recherches antérieures ont montré que les patients SLA porteurs d’au moins une copie de cette variante ont tendance à avoir une durée de survie plus courte, les pires résultats étant observés chez les personnes ayant deux copies.

Les chercheurs ont examiné le taux de répondeurs en fonction de la présence de la variante rs12608932.

Les résultats ont montré qu’il n’y avait aucune différence dans les taux de répondeurs dans la population globale de l’étude génétique (41 % pour NurOwn contre 26 % pour le placebo). Les taux de répondeurs étaient également similaires chez les patients sans la variante rs12608932 (29 % contre 25 %) et chez ceux avec deux copies de la variante (22 % contre 20 %) – bien que Cudkowicz ait noté que les analyses étaient limitées par le petit nombre de patients avec l’un ou l’autre génotype.

Cependant, dans le groupe portant une copie de la variante rs12608932, le taux de répondeurs était significativement plus élevé chez les patients ayant reçu NurOwn par rapport à ceux sous placebo (65 % contre 29 %).

De nombreux participants à l’étude avaient de faibles scores ALSFRS-R (c’est-à-dire une maladie relativement avancée) au début de l’étude. Parmi ceux-ci, Cudkowicz a déclaré qu’il était possible qu’il y ait un “effet plancher” – essentiellement, si les symptômes sont déjà avancés, il peut être difficile de détecter une amélioration du traitement.

Lorsque les patients ayant un score de 25 ou moins au début de l’étude ont été retirés de l’analyse, les résultats ont montré que le taux de réponse pour tous les génotypes (porteurs ou non-porteurs) ayant reçu NurOwn est resté le même. Les groupes placebo avec zéro ou deux copies ont cependant eu des réponses plus faibles que lorsque la population globale était incluse. »

“Nos résultats suggèrent que le traitement NurOwn peut influencer la progression de la maladie chez les patients SLA qui présentent ce risque d’allèle et fournit une base pour une caractérisation génétique plus poussée dans les essais cliniques”, ont conclu les chercheurs.

Cudkowicz a noté que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre le lien mécaniste entre : UNC13A : variantes et la réponse au traitement NurOwn. De telles études “ne font que commencer”, a-t-elle déclaré.

Cudkowicz a déclaré que les résultats soulignent l’importance de la collecte de données génétiques dans les essais cliniques sur la SLA. L’analyse des chercheurs n’a pas identifié de différences dans la réponse au traitement en fonction des variantes liées à la SLA dans d’autres gènes, notamment : CAMTA1, MOBP, et: ZNF512B :bien que Cudkowicz ait souligné que, dans de nombreuses analyses, le nombre de patients inclus était faible.

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