Effet amincissant : Les variantes génétiques qui augmentent les niveaux de la molécule inflammatoire IL-6 suivent une épaisseur réduite du gyrus frontal supérieur et d’autres régions (bleu).
L’inflammation peut gonfler ou amincir les régions du cerveau liées à l’autisme et à la schizophrénie, rapportent des chercheurs dans une nouvelle étude.
Les résultats ajoutent une nuance à l’hypothèse de longue date selon laquelle l’activation immunitaire augmente le risque de maladies neurodéveloppementales. L’autisme, par exemple, est associé à une exposition prénatale à l’infection, selon des études antérieures.
Adoptant une approche différente, le nouveau travail se concentre sur la façon dont une prédisposition génétique à l’inflammation affecte le développement du cerveau dans la population générale, explique John Williams, chercheur à l’Université de Birmingham au Royaume-Uni, qui a mené les travaux avec la chercheuse principale Rachel Upthegrove, professeur de psychiatrie et de santé mentale des jeunes à l’université.
En identifiant où l’inflammation laisse sa marque dans le cerveau, les résultats servent de guide pour les futures études sur les personnes atteintes de troubles neuropsychiatriques, dit-il. “Nous pensons que cela indique quelque chose qui est assez transdiagnostique.”
Pour leurs analyses, l’équipe s’est appuyée sur l’imagerie cérébrale et les données génétiques de 10 828 femmes et 9 860 hommes de la population générale qui ont participé à la UK Biobank. Ils ont exploré comment 1 436 changements structurels possibles dans le cerveau avec des variants à un seul nucléotide avaient précédemment montré qu’ils augmentaient les niveaux circulants de cinq molécules inflammatoires – l’interleukine 1 (IL-1), l’IL-2, l’IL-6, la protéine C-réactive et le cerveau -facteur neurotrophique dérivé.
Trois variantes censées stimuler l’IL-6 étaient associées à 33 changements structurels, notamment une augmentation du volume dans le gyrus temporal moyen et le gyrus fusiforme, et une diminution de l’épaisseur corticale dans le gyrus frontal supérieur – toutes les zones cérébrales impliquées dans l’autisme. Les variantes associées à d’autres molécules inflammatoires n’ont pas suivi les changements cérébraux, ont découvert les chercheurs.
Les résultats concordent avec ceux d’une étude de 2021 suggérant que l’exposition prénatale à une gamme de molécules inflammatoires, y compris l’IL-6, correspond à des différences de connectivité cérébrale à l’âge adulte chez les personnes souffrant de dépression majeure ou de psychose, ainsi que chez certains témoins.
“Il existe un précédent pour trouver des différences cérébrales qui se chevauchent peut-être avec ce que l’on voit dans certains troubles neuropsychiatriques”, explique Mady Hornig, professeur agrégé d’épidémiologie à l’Université de Columbia, qui a dirigé les travaux de 2021 mais n’a pas été impliqué dans la nouvelle étude. Mais les chercheurs doivent valider les effets des variantes génétiques sur la signalisation de l’IL-6 dans le cerveau dans des travaux futurs, dit-elle.
W :illiams et son équipe ont utilisé une technique appelée randomisation mendélienne qui se rapproche d’une série d’essais contrôlés randomisés en triant les participants en divers groupes de comparaison : ceux avec une variante et des contrôles donnés stimulant l’inflammation. Étant donné que les traits génétiques sont attribués au hasard dans la population lors de la conception, la méthode contrôle une gamme de facteurs de confusion, tels que des facteurs environnementaux, qui peuvent influencer l’inflammation.
“Je pense que cette étude a adopté une approche vraiment créative en utilisant cette stratégie de randomisation mendélienne pour essayer de générer une sorte de test quasi-causal chez l’homme” sur la façon dont les modifications de la fonction immunitaire peuvent affecter le cerveau, déclare Armin Raznahan, chef de la section sur neurogénomique du développement à l’Institut national américain de la santé mentale, qui n’a pas participé à l’étude.
Bien que la plupart des participants soient neurotypiques, 216 ont un diagnostic d’autisme, de schizophrénie, de dépression ou de trouble bipolaire. Les exclure des analyses n’a eu aucun effet sur les résultats, dit Williams, et ils étaient trop peu nombreux pour explorer comment les variantes liées à l’inflammation se rapportent à des conditions spécifiques.
Dans le gyrus temporal moyen lié à l’IL-6, 47 gènes étaient surexprimés par rapport au reste du cerveau, a révélé une analyse des données tissulaires post-mortem de l’Allen Human Brain Atlas. Un gène, le gène candidat à l’autisme MET, régule le système immunitaire et a des liens avec la connectivité cérébrale altérée et les symptômes gastro-intestinaux chez les personnes autistes. Bien que le gène codant pour l’IL-6 lui-même n’ait pas été surexprimé dans cette région du cerveau, les protéines codées par les gènes surexprimés forment un réseau qui interagit avec l’IL-6, ont ensuite découvert les chercheurs.
En cartographiant les gènes surexprimés sur des bases de données de fonction génique connue, les chercheurs ont découvert que bon nombre de ces gènes sont associés à des conditions telles que l’autisme, la schizophrénie et l’épilepsie, et jouent un rôle dans le développement du cerveau et la signalisation synaptique. L’ouvrage a été publié le 30 mars dans : JAMA Psychiatrie :.
T :Les résultats confirment une relation causale entre l’inflammation et les changements dans la structure du cerveau, et mettent en évidence l’inflammation comme une possible voie biologique commune sous-jacente à plusieurs conditions, dit Williams.
Ils complètent également ceux d’une autre étude de randomisation mendélienne, publiée en février, qui a révélé des associations entre des variants génétiques pour 15 régulateurs inflammatoires différents et le risque de plusieurs affections, notamment l’autisme, la schizophrénie et le trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité.
Cette étude est un regard “alléchant” sur la moitié génétique du modèle à deux coups, dans lequel les traits génétiques et les déclencheurs environnementaux interagissent pour influencer le risque d’une personne pour les conditions neurodéveloppementales, dit Hornig. Mais des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer comment ces facteurs génétiques sont liés aux effets des expositions environnementales avant la naissance ou plus tard dans la vie, dit-elle.
Le nouveau travail est également éloigné de plusieurs étapes des populations cliniques, dit Raznahan. De grandes bases de données telles que la UK Biobank donnent aux chercheurs le pouvoir de poser des questions qui seraient autrement hors de portée, dit-il. Mais ce pouvoir se fait au détriment de l’étude des adultes de la population générale, qui sont probablement au-delà des fenêtres de développement critiques.
“Nous devons être conscients des mises en garde chaque fois que vous posez ces nouvelles questions”, dit-il.
Les chercheurs disent qu’ils prévoient d’utiliser leurs découvertes pour déterminer où ils testent les changements d’imagerie cérébrale dans un essai contrôlé randomisé explorant les effets du tocilizumab, un inhibiteur de l’IL-6, chez les personnes atteintes de schizophrénie.
Citez cet article : https://doi.org/10.53053/SWMD9746 :