Une étude menée par l’Université de Californie à San Diego (UCSD) a fourni de nouvelles preuves à l’appui de leur suggestion selon laquelle des niveaux élevés d’une enzyme appelée phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH) dans le sang des personnes âgées pourraient être un signe avant-coureur de la maladie d’Alzheimer. maladie (MA). Les résultats récemment rapportés de l’analyse des tissus cérébraux humains ont démontré une tendance cohérente avec leurs découvertes précédentes à partir d’échantillons de sang, et ont montré que les niveaux d’expression du gène codant pour la PHGDH étaient plus élevés chez les adultes à différents stades de la MA, même aux stades précoces. , avant que les symptômes cognitifs ne se manifestent.
Les dernières découvertes de l’étude mettent également en garde contre l’utilisation de compléments alimentaires contenant de la sérine, un acide aminé, comme remède potentiel contre la MA. La PHGDH est une enzyme clé dans la production de sérine, et l’expression accrue de PHGDH trouvée chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer suggère que le taux de production de sérine dans le cerveau est également augmenté. Prendre de la sérine supplémentaire peut donc ne pas être bénéfique, ont averti les chercheurs.
“Il est passionnant que notre découverte précédente d’un biomarqueur sanguin soit maintenant corroborée par des données cérébrales”, a déclaré le co-responsable de la recherche Sheng Zhong, PhD, professeur de bio-ingénierie à l’UCSD Jacobs School of Engineering. “Maintenant, nous avons des preuves solides que les changements que nous voyons dans le sang humain sont directement corrélés aux changements dans le cerveau dans la maladie d’Alzheimer.” Riccardo Calandrelli, PhD, chercheur associé au laboratoire de Zhong, a ajouté : “Quiconque cherche à recommander ou à prendre de la sérine pour atténuer les symptômes de la maladie d’Alzheimer doit faire preuve de prudence.” Calandrelli est co-premier auteur de l’article publié par les chercheurs dans : Métabolisme cellulaire :m, intitulé “L’expression de la PHGDH augmente avec la progression de la pathologie et des symptômes de la maladie d’Alzheimer”.
La sérine est un modulateur de la plasticité synaptique, et les mutations humaines de la PHGDH qui est impliquée dans la synthèse de la sérine peuvent provoquer un développement anormal du cerveau en raison d’une carence en sérine, ont noté les auteurs. Des études sur des modèles animaux ont également montré que l’élimination de la PHGDH dans la région de l’hippocampe du cerveau altère la plasticité synaptique et la mémoire spatiale. Compte tenu de l’importance de la physiopathologie synaptique dans la MA, ces découvertes indiquent la possibilité que des anomalies de l’expression de la PHGDH soient associées à la pathogenèse de la MA, ont poursuivi les chercheurs. Cependant, ils ont reconnu: «Une clé manquante à cette question est la direction du changement du niveau de sérine ou des niveaux d’expression de PHGDH dans la MA. “Malgré des efforts considérables, les changements dans les niveaux de L- ou D-sérine n’ont pas été corrélés sans équivoque avec la MA, ce qui rend particulièrement important l’évaluation des changements dans l’expression de la PHGDH qui peuvent survenir dans la MA.”
La nouvelle étude, co-dirigée par Xu Chen, PhD, professeur de neurosciences à l’UCSD School of Medicine, s’appuie sur des travaux antérieurs de Zhong et de ses collègues qui avaient d’abord identifié la PHGDH comme un biomarqueur sanguin potentiel de la MA. Les chercheurs ont analysé des échantillons de sang de personnes âgées et ont constaté une forte augmentation de l’expression du gène PHGDH chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ainsi que chez les personnes en bonne santé environ deux ans avant qu’ils ne soient diagnostiqués avec la maladie.
Les chercheurs étaient curieux de savoir si cette augmentation pouvait être liée au cerveau. Ils ont analysé les données génétiques recueillies à partir de cerveaux humains post-mortem de sujets de quatre cohortes de recherche différentes, chacune composée de 40 à 50 personnes âgées de 50 ans et plus. Les sujets étaient composés de patients Alzheimer, d’individus asymptomatiques (personnes sans problèmes cognitifs et sans diagnostic d’Alzheimer, mais dont les analyses cérébrales post-mortem ont montré des signes précoces de changements liés à la maladie d’Alzheimer) et de témoins sains.
Les résultats ont montré une augmentation constante de l’expression de la PHGDH chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et les individus asymptomatiques dans les quatre cohortes par rapport aux témoins sains. De plus, les niveaux d’expression étaient d’autant plus élevés que la maladie était avancée. Cette tendance a également été observée dans deux modèles murins différents de la MA. Les enquêteurs ont écrit : “Nous rapportons que les niveaux d’ARNm et de protéines de PHGDH sont augmentés dans le cerveau de deux modèles murins de MA et/ou de tauopathie, et sont également progressivement augmentés dans les cerveaux humains sans pathologie AD précoce et tardive, ainsi que chez les personnes sans , asymptomatique et symptomatique AD… Nous avons réanalysé 80 660 transcriptomes à noyau unique de 24, 15 et 9 personnes sans pathologie AD, précoce et tardive. »
Les chercheurs ont également comparé les niveaux d’expression de PHGDH des sujets avec leurs scores sur deux évaluations cliniques différentes : l’échelle d’évaluation de la démence, qui évalue la mémoire et les capacités cognitives d’une personne, et la stadification de Braak, qui évalue la gravité de la maladie d’Alzheimer en fonction de la pathologie cérébrale. Les résultats ont montré que plus les scores sont mauvais, plus l’expression de PHGDH dans le cerveau est élevée. “Ces données suggèrent une augmentation de l’expression de la protéine PHGDH au cours de la progression pathologique et symptomatique de la MA”, ont-ils écrit.
“Le fait que ce niveau d’expression génique soit directement corrélé à la fois à la capacité cognitive d’une personne et à la pathologie de la maladie est remarquable”, a déclaré Zhong. “Être capable de quantifier ces deux paramètres complexes avec une seule mesure moléculaire pourrait potentiellement rendre le diagnostic et le suivi de la progression de la maladie d’Alzheimer beaucoup plus simples.”
Les résultats ont des implications pour l’utilisation de suppléments de sérine, qui sont annoncés pour améliorer la mémoire et la fonction cognitive. Le principal acteur responsable de la fabrication de sérine dans le corps est le PHGDH. Certains chercheurs ont suggéré que l’expression de la PHGDH est réduite dans la MA et que l’augmentation de l’apport en sérine pourrait aider au traitement et à la prévention. Des essais cliniques sont déjà en cours pour tester les traitements à la sérine chez les personnes âgées en déclin cognitif.
Mais avec leurs données montrant systématiquement une expression accrue de PHGDH dans la maladie d’Alzheimer, Zhong et al., postulent que la production de sérine peut probablement être augmentée dans cette maladie, contrairement à ce que certains autres groupes de recherche ont affirmé. L’équipe suggère donc que les affirmations d’autres chercheurs selon lesquelles la L-sérine orale pourrait représenter “une thérapie prête à l’emploi contre la MA”, justifient la précaution. Et comme les enquêteurs de l’UCSD l’ont en outre noté, certaines preuves rapportées suggèrent également que l’utilisation à long terme de la D-sérine contribue à la mort neuronale dans la MA par excitotoxicité. “En outre, la D-sérine, en tant que coagoniste du NMDAR, devrait s’opposer aux antagonistes du NMDAR, qui ont des avantages cliniques prouvés dans le traitement de la MA.”
Les chercheurs cherchent à étudier comment la modification de l’expression du gène PHGDH affectera les résultats de la maladie. De nouvelles connaissances pourraient potentiellement conduire à de nouvelles thérapies pour la maladie d’Alzheimer. Et comme les auteurs l’ont noté dans leur article, la PHGDH pourrait également avoir une utilité diagnostique. “Ensemble, ces données désignent l’exARN de PHGDH circulant comme un biomarqueur diagnostique possible de la MA d’apparition tardive.”
Zhong est le co-fondateur d’une startup de biotechnologie basée à San Diego, Genemo, qui travaille à développer un test sanguin PHGDH pour la détection précoce de la maladie d’Alzheimer.