L’équipe développe un nouveau processus pour évaluer les impacts des modifications génétiques qui modifient plutôt que de “désactiver” le code ADN :

Protéine associée à CRISPR Cas9 (blanche) de Staphylococcus aureus basée sur la base de données de protéines ID 5AXW. Crédit: Thomas Splettstoesser (Wikipédia, CC BY-SA 4.0)

Une nouvelle étude menée par des scientifiques du Gene Editing Institute de ChristianaCare fait progresser la sécurité et l’efficacité de l’utilisation de l’édition de gènes CRISPR dans les traitements des patients en démontrant comment identifier et évaluer l’impact biologique généralisé de l’édition de gènes sur les tissus ciblés, où les modifications sont conçues pour désactiver complètement ou « assommer » une séquence spécifique de code génétique. Les travaux, publiés aujourd’hui dans la revue Nature : Thérapie génique:soutient les efforts de l’Institut pour améliorer les traitements du cancer du poumon en utilisant CRISPR pour désactiver ou modifier un gène régulateur principal afin de l’empêcher de produire une protéine qui atténue l’impact de la chimiothérapie.

“Nous avons constaté que lorsque vous utilisez CRISPR, les modifications finissent parfois par modifier plutôt que de désactiver complètement le gène cible, nous avons donc développé un processus pour acquérir une compréhension plus complète de ce que cela signifie pour les patients”, a déclaré Eric Kmiec, Ph.D. , directeur exécutif et directeur scientifique du Gene Editing Institute de ChristianaCare et auteur principal de l’étude.

Dr. Kmiec a déclaré que pour ses travaux sur le cancer du poumon, « Nous avons découvert que même lorsque notre manipulation génétique basée sur CRISPR n’a pas complètement désactivé le gène ciblé, elle l’a modifié d’une manière qui semble rendre les tumeurs du cancer du poumon plus sensibles à la chimiothérapie.

Validation de la recherche sur le cancer du poumon à l’aide de CRISPR :

“Nous avons eu la chance que notre stratégie d’utilisation de CRISPR pour améliorer les traitements contre le cancer du poumon ait été à nouveau validée”, a-t-il ajouté. “Mais notre engagement à mener une évaluation impartiale de notre approche souligne l’importance d’examiner tous les résultats potentiels d’une tentative d’utilisation de CRISPR pour éliminer un gène spécifique. Plus précisément, toute personne développant des thérapies CRISPR doit être à l’affût des modifications qui ne “ne supprimez pas complètement une section du code ADN – et évaluez les impacts potentiels pour les patients. Ils pourraient être positifs, comme ils l’étaient dans notre cas, négatifs ou neutres, mais ils doivent être connus.”

Une grande partie de l’excitation suscitée par les applications médicales de CRISPR implique l’utilisation de l’outil pour désactiver les gènes nocifs en modifiant ou en “éliminant” une séquence spécifique de code ADN. Mais il y a de plus en plus de preuves qu’à la suite d’une modification CRISPR, il peut rester des cellules contenant simplement une forme modifiée du code ciblé qui permet au gène de continuer à produire des protéines biologiquement actives.

Les scientifiques du Gene Editing Institute étudient le potentiel d’utilisation de CRISPR pour désactiver un gène appelé NRF2 afin de modifier la production de la protéine qui protège les tumeurs du cancer du poumon du carcinome épidermoïde des effets de la chimiothérapie ou de la radiothérapie. Ils ont déjà montré, dans des études sur des cellules tumorales et chez des animaux, qu’ils pouvaient cibler sélectivement le gène NRF2 sans affecter les cellules normales, là où le gène confère des bienfaits pour la santé.

Dans la présente étude, ils ont voulu aller plus loin. Ils voulaient comprendre pleinement les implications d’une modification du gène CRISPR qui permettait au gène NRF2 de conserver suffisamment de code ADN pour continuer à fabriquer une version de la protéine, bien que sous une forme modifiée ou tronquée. L’équipe jette les bases d’un essai clinique qui utiliserait CRISPR pour améliorer l’efficacité des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie conventionnels. Dr. Kmiec a déclaré qu’avant de poursuivre, il souhaitait que son équipe développe un processus clair pour identifier et évaluer tous les résultats des modifications CRISPR.

L’identification et la compréhension de la diversité des résultats génétiques produits par l’édition de gènes dirigée par CRISPR ont été au cœur des programmes de recherche fondamentaux établis par le Gene Editing Institute.

Utiliser CRISPR en toute sécurité :

“Nous menons des expériences de manière impartiale, sans espérer un résultat particulier, mais avec la sécurité et l’efficacité des patients servant de véritable nord pour nos efforts scientifiques”, a déclaré le Dr. dit Kmiec. “Peu importe ce que nous découvrons ou élucidons, les informations aideront à la fois ChristianaCare et l’ensemble du domaine à utiliser CRISPR de manière plus sûre et plus efficace.”

Les chercheurs ont trouvé plusieurs cellules où le brin ciblé de code d’ADN dans le gène NRF2 n’était pas complètement éliminé. Au lieu de cela, à la suite de l’édition CRISPR, des cellules ont émergé qui avaient conservé suffisamment de code d’origine pour continuer à produire une forme différente de la protéine. Des tests ont révélé que les cellules tumorales cancéreuses générant ces protéines altérées pourraient être plus vulnérables aux médicaments de chimiothérapie.

“Pour le travail que nous effectuons avec NRF2, les protéines tronquées générées par l’édition CRISPR semblent être bénéfiques pour rendre les tumeurs plus sensibles au traitement”, a déclaré l’auteur principal Kelly Banas, Ph.D. “Mais le point clé est que ces protéines étaient clairement biologiquement actives. Et cela signifie que nous devions déterminer leur impact potentiel sur la sécurité et l’efficacité de l’utilisation de CRISPR pour traiter les patients atteints d’un cancer du poumon.”

Dr. Banas a noté que l’étude souligne les limites de la réussite d’une modification CRISPR en testant simplement l’absence d’une protéine ciblée. sous sa forme originale :. Elle a dit que selon cette norme, leur montage était réussi. Les gènes NRF2 modifiés ne produisaient plus la même protéine. Mais elle a dit que si c’était tout ce que l’équipe de ChristianaCare avait recherché, ils auraient manqué les protéines altérées provenant du gène NRF2 – et négligé un résultat important qui, dans ce cas, renforce l’hypothèse originale et l’approche expérimentale : que l’utilisation de CRISPR pour cibler le gène NRF2 est prometteuse pour améliorer les résultats pour les patients atteints d’un cancer du poumon.

Importance de la diligence raisonnable :

“Le processus que nous décrivons dans cette étude est un modèle qui devrait être suivi dans tout effort visant à développer CRISPR en tant que traitement médical”, a déclaré le Dr. dit Kmiec. “Nous faisons partie d’une organisation de soins de santé où la sécurité des patients est la priorité absolue. Nous travaillons également à l’avant-garde d’un domaine passionnant de la médecine de pointe, où le non-respect de la diligence raisonnable pourrait entraîner des résultats tragiques qui “Ce domaine depuis des décennies. Avec cette étude, nous avons validé un processus qui peut aider ce domaine à progresser rapidement mais en toute sécurité.”

CRISPR signifie « courtes répétitions palindromiques regroupées régulièrement espacées ». Il s’agit d’un mécanisme de défense présent chez les bactéries qui peuvent reconnaître et découper l’ADN des virus envahisseurs. Les scientifiques ont appris comment modifier ce mécanisme afin qu’il puisse être dirigé pour “modifier” des séquences spécifiques de code ADN.


La nouvelle avancée CRISPR peut résoudre un dilemme clé :


Plus d’information:
Banas, K., Modarai, S., Rivera-Torres, N. et al. Le saut d’exon induit par l’édition de gènes dirigée par CRISPR régule la réponse à la chimiothérapie dans les cellules de carcinome pulmonaire non à petites cellules. Gène Ther : (2022). doi.org/10.1038/s41434-022-00324-7, www.nature.com/articles/s41434-022-00324-7

Fourni par ChristianaCare Gene Editing Institute :

Citation:: L’équipe développe un nouveau processus pour évaluer les impacts des modifications génétiques qui modifient plutôt que de “désactiver” le code ADN (2022, 22 mars) récupéré le 22 mars 2022 sur https://medicalxpress.com/news/2022-03-team-impacts-gene -code-adn.html :

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