Il n’y a pas de remède contre le lupus, une maladie qui pousse le système immunitaire de l’organisme à s’attaquer à lui-même. Mais les chercheurs sont maintenant plus proches d’une explication génétique de cette maladie déroutante, grâce au génome d’un enfant atteint d’une forme héréditaire rare de la maladie.
Une nouvelle étude touche un gène appelé : TLR7 : qui aide à combattre les virus ; lorsqu’il est hyperactif, il libère le système immunitaire sur les organes et les tissus du corps. Bien que: TLR7 : n’est pas le seul gène impliqué dans le lupus, cibler son activité ou sa protéine pourrait aider de nombreux patients. “TLR7 : est susceptible d’être une plaque tournante centrale, sinon la voie de signalisation centrale dans le lupus », explique Carola Vinuesa, immunogénéticienne à l’Institut Francis Crick qui a dirigé les travaux, publiés aujourd’hui dans Nature:.
“C’est un excellent article”, déclare Betty Tsao de l’Université médicale de Caroline du Sud, qui étudie la génétique du lupus mais n’a pas participé à la recherche.
Au moins 200 000 personnes aux États-Unis sont atteintes de lupus érythémateux disséminé (LES), la forme la plus courante de maladie auto-immune. Les patients peuvent développer des éruptions cutanées, des douleurs articulaires, de la fatigue, des caillots sanguins, une insuffisance rénale, des maladies cardiaques et des problèmes psychiatriques. On pense que le lupus implique à la fois la génétique – il fonctionne dans les familles – ainsi que des déclencheurs environnementaux. Les patients reçoivent généralement des médicaments immunosuppresseurs, mais ceux-ci peuvent les rendre vulnérables aux infections.
En 2016, Vinuesa, alors à l’Université nationale australienne, et ses collaborateurs ont rencontré une fillette espagnole de 7 ans nommée Gabriela qui présentait des symptômes de LES, ce qui est inhabituel chez les enfants. Le séquençage du génome de Gabriela a révélé un changement à base unique dans le gène pour : TLR7 :, qui code pour une protéine détectant les agents pathogènes appelée récepteur de type péage 7 à la surface de plusieurs types de cellules immunitaires, y compris les cellules B productrices d’anticorps. UN: TLR7 : La mutation n’avait jamais été impliquée dans le lupus auparavant, mais les chercheurs ont ensuite découvert plusieurs autres patients atteints de lupus présentant des mutations similaires. Des souris génétiquement modifiées pour porter celles de Gabriela : TLR7 : mutation a développé des symptômes de lupus tels qu’un faible nombre de plaquettes et des lésions rénales.
Le rôle de la protéine TLR7 est de repérer les virus à ARN. Lorsque le récepteur est déclenché, les cellules qui le portent produisent des substances biochimiques appelées interférons qui empêchent le virus de se répliquer dans d’autres cellules infectées ; TLR7 indique également aux cellules B de produire des anticorps contre le virus. (Les personnes qui manquent de fonctionnement : TLR7 : sont sujets au COVID-19 sévère du SRAS-CoV-2, un virus à ARN.)
Mais celui de Gabriela : TLR7 : La mutation rend le récepteur qu’elle code beaucoup plus sensible, a découvert l’équipe de Vinuesa. Des études sur les souris génétiquement modifiées ont montré que leur protéine TLR7 est activée simplement en rencontrant la molécule de guanosine, qui est présente dans l’ADN et l’ARN de cellules humaines saines, rapporte aujourd’hui son équipe. “Fondamentalement, tout composant d’acide nucléique déclenche un signal”, explique Vinuesa.
La surproduction d’interféron qui en résulte entraîne une attaque immunitaire contre les cellules normales. Mais un effet encore plus important était que la protéine mutante TLR7 favorise la survie des cellules B qui reconnaissent les protéines cellulaires normales, conduisant à la production d’anticorps auto-réactifs contre ces protéines qui nuisent aux tissus humains. Normalement, ces cellules B traîtres sont éliminées par le système immunitaire.
Les chercheurs connaissaient déjà des souris avec des copies supplémentaires de : TLR7 : développer un léger trouble semblable au lupus, et que les patients atteints de lupus portent souvent des mutations près du gène qui modifient légèrement son activité. Mais “c’est la preuve définitive” de : TLR7 :», dit Vinuesa. Parce que le: TLR7 : est souvent suractivée chez les personnes atteintes de lupus, même si elles n’ont pas de mutations dans le gène, son équipe pense que bloquer cette voie avec des médicaments – ciblant soit le récepteur soit les signaux en aval, “est une stratégie thérapeutique raisonnable”.
Un rôle pour : TLR7 : aide également à expliquer pourquoi la plupart des personnes atteintes de lupus sont des femmes : Le gène se trouve sur le chromosome X dans une section où, contrairement à la plupart des gènes, les deux copies d’un gène sont souvent exprimées. Les hommes, avec leur paire de chromosomes X et Y, n’ont qu’une seule copie, ils fabriquent donc globalement moins de récepteurs immunitaires, même s’ils portent le TLR7 : mutation.
Tsao dit que l’équipe présente un cas “très convaincant” qui : TLR7 : est « une voie pivot » dans le lupus. Le rhumatologue Amr Sawalha de l’Université de Pittsburgh note qu’un médicament bloquant l’interféron approuvé l’année dernière appelé anifrolumab a déjà été utilisé pour traiter le lupus. La nouvelle étude, dit-il, « renforce le ciblage : TLR7 : comme traitement potentiel. »
Gabriela, aujourd’hui adolescente, prend un cocktail d’immunosuppresseurs pour contrôler sa maladie ; les médicaments ont eu pour effet secondaire de retarder sa croissance. Elle a déclaré dans un communiqué de presse qu’elle espérait que la nouvelle recherche conduirait à de meilleurs traitements pour “tant de guerriers du lupus qui souffrent de cette maladie”.