L’activation des récepteurs cérébraux chez les souris inverse les déficits d’apprentissage de Rett

L’activation des récepteurs mGlu2 et mGlu3 dans le cerveau a inversé les déficits d’apprentissage dans un modèle de souris du syndrome de Rett, selon une étude.

Les niveaux de ces deux récepteurs étaient significativement plus faibles dans le cerveau des souris Rett, ainsi que des patients Rett.

Ces résultats soutiennent une enquête plus approfondie sur mGlu2 et mGlu3 en tant que cibles thérapeutiques pour améliorer les capacités cognitives, selon les chercheurs.

L’étude, “Exploration of group II metabotropic glutamate receptor modulation in mouse models of Rett syndrome and MECP2 Duplication syndrome”, a été publiée dans Neuropharmacologie :.

Dans le syndrome de Rett, une déficience en MECP2 – une protéine qui régule l’activité d’autres gènes qui jouent un rôle essentiel dans le fonctionnement et le développement du cerveau – entraîne des troubles moteurs, un déclin cognitif, une altération des compétences sociales et des anomalies respiratoires.

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Le syndrome de duplication MECP2 (MDS) est une affection connexe caractérisée par un excès de MECP2, entraînant une déficience intellectuelle modérée à sévère, un faible tonus musculaire pendant la petite enfance, des difficultés d’alimentation, des troubles de la parole ou une rigidité musculaire.

Étant donné que MECP2 contrôle l’activité d’autres gènes, des niveaux altérés de celui-ci peuvent affecter divers processus biologiques en aval, y compris les récepteurs mGlu du groupe II appelés mGlu2 et mGlu3. Des études montrent que la production de ces récepteurs est sensible aux niveaux de MECP2 et qu’ils peuvent jouer un rôle important dans la cognition.

Des chercheurs de l’Université Vanderbilt au Tennessee ont étudié la relation entre mGlu2 et mGlu3 et la cognition chez Rett et MDS, et ont mesuré les réponses aux molécules qui activent ou suppriment ces récepteurs.

Les premières expériences ont montré une activité significativement réduite des gènes qui codent pour le mGlu2 (GRM2 :) et mGlu3 (GRM3 :) protéines réceptrices dans des échantillons de tissus cérébraux post-mortem de patientes Rett.

Chez les souris Rett femelles dépourvues de la protéine Mecp2 (minuscules pour les souris), il y avait significativement moins : Grm2 : l’activité des gènes et des quantités plus faibles de protéine réceptrice mGlu2 dans le cortex cérébral, la couche externe du cerveau, mais pas Grm3 : et mGlu3. Dans la région de l’hippocampe, également impliquée dans la cognition, à la fois : Grm2 : et: Grm3 : les gènes étaient significativement moins actifs avec des niveaux réduits des deux protéines réceptrices.

« Ces données cliniques et précliniques ont permis d’étudier rationnellement le rôle et le potentiel thérapeutique des récepteurs mGlu du groupe II dans [Rett] et troubles connexes », a écrit l’équipe de recherche.

Un modèle de souris MDS, modifié pour surproduire la MECP2 humaine, a été examiné pour explorer davantage la relation entre mGlu2 et mGlu3 avec MECP2. Comparativement, Grm2 : et: Grm3 : les gènes étaient significativement plus actifs dans l’hippocampe avec des niveaux de protéines mGlu2 et mGlu3 plus élevés.

Pour étudier l’impact de l’activité altérée des mGlu2 et mGlu3 sur l’apprentissage et la mémoire, des souris ont été entraînées à associer une tonalité sonore à un léger choc électrique sur les pieds. Quatre appariements tonalité-choc ont été effectués, et le pourcentage de temps pendant lequel les souris se sont figées entre la tonalité et le choc (période de trace) a été mesuré pour refléter le comportement d’apprentissage et de mémoire basé sur la peur, appelé acquisition de peur de trace.

Comme prévu, les souris en bonne santé ont montré un comportement d’apprentissage normal, tandis que les souris dépourvues de Mecp2 ont montré un déficit d’acquisition de la peur des traces, caractérisé par une baisse du pourcentage de temps où elles se sont figées. Contrairement aux modèles de souris Rett, les modèles MSD ont montré une acquisition améliorée de la peur des traces, comme le montre un pourcentage accru de gel du temps.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont émis l’hypothèse que “ces changements dans le comportement de peur des traces pourraient être sensibles à la modulation des récepteurs mGlu2/3”.

Cela a été confirmé après que des souris Rett ont été traitées avec un activateur connu de mGlu2 et mGlu3, appelé LY379268, qui a inversé de manière significative le déficit d’acquisition de la peur des traces observé chez les souris Rett non traitées. LY379268 n’a pas eu d’impact sur le comportement des souris saines.

Un traitement combiné avec une seconde molécule (LY341495) qui bloquait l’action de LY379268 a entraîné un comportement de congélation qui ne se distinguait pas des souris non traitées, ce qui a soutenu la «capacité de l’activation de mGlu2 / 3 à améliorer la réponse d’acquisition de la peur des traces chez [Rett] animaux », ont écrit les chercheurs.

Enfin, une expérience similaire mais opposée a été menée chez des souris MDS, dans lesquelles elles ont été traitées avec LY341495 qui bloque mGlu2 et mGlu3. Les souris MDS traitées ont présenté un pourcentage significativement réduit de temps de congélation, comparable aux souris saines.

« Dans l’ensemble, ces données mettent en évidence le rôle des récepteurs mGlu du groupe II dans : [Rett] et MDS et démontrent que mGlu2 et mGlu3 peuvent être des cibles thérapeutiques potentielles pour ces troubles », ont conclu les scientifiques.

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