L’AAV délivré chirurgicalement permet le transfert de gènes dans l’oreille interne des singes :

La thérapie génique de l’oreille interne, utilisant des vecteurs viraux adéno-associés (AAV), est prometteuse comme traitement des troubles de l’audition et de l’équilibre. Dans des études précédentes, les chercheurs ont pu cibler avec succès l’oreille interne et montrer une efficacité thérapeutique dans des modèles murins. Plus précisément, l’AAV Anc80L65 a montré des avantages dans le ciblage des cellules ciliées internes et externes chez les souris nouveau-nées. Maintenant, une nouvelle étude rapporte qu’Anc80L65 peut être combiné avec une nouvelle approche chirurgicale, consistant en une tympanotomie postérieure transmastoïdienne, pour délivrer des gènes dans l’oreille interne des macaques rhésus, ce qui pourrait fournir une voie prometteuse pour traduire cette recherche afin d’évaluer la thérapie génique pour troubles auditifs humains.

Cette étude est publiée dans : Communication Nature : dans l’article, “Le choix du vecteur et de l’approche chirurgicale permet un transfert de gène cochléaire efficace chez le primate non humain.”

La perte auditive touche plus de 400 millions de personnes dans le monde. Plus de la moitié de tous les cas de surdité infantile sont génétiques et causés par des mutations dans plus de 120 gènes différents, alimentant le besoin d’une solution de thérapie génique. Les troubles vestibulaires ou d’équilibre peuvent également provenir de l’oreille interne et peuvent être traités avec une telle approche.

“Les troubles auditifs affectent des millions d’individus et entravent leur capacité à communiquer, mais pratiquement aucun traitement médicamenteux n’est disponible pour atténuer ces conditions”, a déclaré Luk Vandenberghe, PhD, directeur du centre de thérapie génique Grousbeck à Mass Eye and Ear et professeur agrégé de ophtalmologie à la Harvard Medical School. « La livraison à la cochlée est l’un des plus grands défis. Ici, nous montrons le potentiel d’une intervention chirurgicale unique d’une plate-forme de médicaments basée sur les gènes durable pour éventuellement changer le statu quo pour les patients. »

Dans un effort pour atteindre l’oreille interne, les chercheurs ont mis au point une méthode chirurgicale pour accéder délicatement à la membrane de la fenêtre ronde – une ouverture de l’oreille moyenne dans l’oreille interne. Une fois à l’intérieur de l’oreille interne, la thérapie génique est délivrée via un vecteur viral. Cette approche a été inspirée par la chirurgie d’implant cochléaire, qui nécessite également un accès à l’oreille interne.

Les chercheurs ont testé l’efficacité de deux technologies AAV – AAV1, un vecteur établi pour une utilisation dans la cochlée, et l’Anc80L65 synthétique – pour cibler les cellules ciliées internes, les principaux capteurs sonores de l’oreille. Cinq macaques rhésus ont été injectés avec AAV1 ou Anc80L65 exprimant eGFP.

Les aspects chirurgicaux et moléculaires de la livraison à l’oreille interne étaient sûrs et bien tolérés. Tous les animaux sauf un ont montré une expression cochléaire d’eGFP 7 à 14 jours après l’injection. Anc80L65 chez deux animaux a transduit jusqu’à 90 % des cellules ciliées internes ; L’AAV1 était nettement moins efficace à dose égale. Des anticorps neutralisants AAV ont été détectés dans le sérum mais pas dans le liquide céphalo-rachidien après l’injection chez tous les animaux, indiquant que la thérapie génique est allée à sa cible.

Les résultats révèlent qu’Anc80L65 peut être délivré dans l’oreille interne et transduire de manière cohérente les cellules cochléaires et vestibulaires de jeunes primates non humains en utilisant une approche chirurgicale optimisée qui permet la visualisation de la fenêtre ronde avant l’injection de la thérapie génique.

“La perte auditive est le déficit sensoriel le plus répandu dans le monde, et au moins la moitié des pertes auditives congénitales sont attribuables à des causes génétiques. Ainsi, le potentiel de la thérapie génique est transformateur », a déclaré Konstantina Stankoovic, MD, PhD, professeure et directrice du département d’oto-rhino-laryngologie – chirurgie de la tête et du cou à la Stanford University School of Medicine. « Cette recherche démontre la faisabilité d’utiliser une approche génétique et chirurgicale pour cibler des cellules spécifiques dans l’oreille interne des primates non humains. S’il se traduit par des thérapies efficaces pour les humains, l’impact sera énorme, similaire à la manière dont la thérapie génique a amélioré d’autres troubles tels que la cécité. »

Des études qui utilisent cette approche chirurgicale et l’AAV pour tester les thérapies géniques sont en cours pour certains des gènes spécifiques conduisant à la perte auditive dans des modèles animaux, dans l’espoir de traduire un jour cette recherche en traitements pour l’homme. La technologie est à l’étude non seulement pour ajouter des gènes, mais également pour éliminer les gènes toxiques pour les cellules ciliées.

La société Akouos – cofondée par des chercheurs de Mass Eye and Ear – prévoit de s’appuyer sur ces travaux dans ses expériences en cours et futures. “Cette recherche ouvre la voie à la traduction de cette approche chez l’homme et était une étape très nécessaire qui devait être testée et élaborée”, a déclaré Michael McKenna, MD, co-fondateur et médecin-chef d’Akouos. “Nous utilisons maintenant cette approche régulièrement dans des expériences qui testent de nouveaux traitements pour les troubles de l’oreille interne, comme la perte auditive, et espérons tester cette approche dans des essais cliniques à l’avenir.”

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