La restauration de l’activité génique perdue prévient de nombreux signes de maladie dans un modèle animal de la maladie neurodéveloppementale rare à gène unique. Le laboratoire UNC Neuroscience Center de Ben Philpot, PhD, a dirigé cette recherche.
CHAPEL HILL, Caroline du Nord – Les scientifiques de l’École de médecine de l’UNC ont montré pour la première fois que la thérapie génique postnatale pourrait prévenir ou inverser de nombreux effets délétères d’une maladie génétique rare appelée syndrome de Pitt-Hopkins. Ce trouble du spectre autistique se caractérise par un retard de développement sévère, une déficience intellectuelle, des anomalies de la respiration et des mouvements, de l’anxiété, de l’épilepsie et des anomalies faciales légères mais distinctives.
Les scientifiques, qui rapportent leurs résultats dans la revue : eVie :, ont conçu une technique expérimentale de type thérapie génique pour restaurer l’activité normale du gène déficient chez les personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins. Chez les souris nouveau-nées qui modélisent autrement le syndrome, le traitement a empêché l’émergence de signes de maladie, notamment un comportement anxieux, des problèmes de mémoire et des schémas d’expression génique anormaux dans les cellules cérébrales affectées.
“Cette première démonstration de preuve de principe suggère que la restauration de niveaux normaux du gène du syndrome de Pitt-Hopkins est une thérapie viable pour le syndrome de Pitt-Hopkins, qui n’a autrement aucun traitement spécifique”, a déclaré l’auteur principal Ben Philpot, PhD, Kenan Distinguished Professeur de biologie cellulaire et de physiologie à l’UNC School of Medicine et directeur associé du UNC Neuroscience Center.
La plupart des gènes sont hérités par paires, une copie de la mère et une du père. Le syndrome de Pitt-Hopkins survient chez un enfant lorsqu’une copie du gène : TCF4 : est manquant ou muté, ce qui entraîne un niveau insuffisant de protéine TCF4. Typiquement, cette délétion ou mutation se produit spontanément dans l’ovule ou le spermatozoïde parental avant la conception, ou dans les premiers stades de la vie embryonnaire après la conception.
Environ 500 cas seulement du syndrome ont été signalés dans le monde depuis sa première description par des chercheurs australiens en 1978. Mais personne ne connaît la véritable prévalence du syndrome ; certaines estimations suggèrent qu’il pourrait y avoir plus de 10 000 cas aux États-Unis seulement.
Depuis: TCF4 : est un gène « facteur de transcription », un interrupteur général qui contrôle l’activité d’au moins des centaines d’autres gènes, sa perturbation dès le début du développement entraîne de nombreuses anomalies du développement. En principe, prévenir ces anomalies en rétablissant la normale : TCF4 : l’expression le plus tôt possible est la meilleure stratégie de traitement – mais elle n’a pas encore été testée.
L’équipe de Philpot, dirigée par le premier auteur Hyojin (Sally) Kim, PhD, étudiante diplômée du laboratoire Philpot au cours de l’étude, a développé un modèle murin du syndrome de Pitt-Hopkins dans lequel le niveau de la version souris de TCF4 pourrait être réduit de moitié de manière fiable. Ce modèle de souris a montré de nombreux signes typiques de la maladie. La restauration de la pleine activité du gène dès le début de la vie embryonnaire a totalement prévenu ces signes. Les chercheurs ont également trouvé des preuves dans ces expériences initiales que l’activité des gènes devait être restaurée dans pratiquement tous les types de neurones pour empêcher l’émergence des signes de Pitt-Hopkins.
Les chercheurs ont ensuite mis en place une expérience de preuve de concept modélisant une stratégie de thérapie génique dans le monde réel. Chez les souris artificielles dans lesquelles environ la moitié de l’expression de la version souris de : Tcf4 : a été éteint, les chercheurs ont utilisé une enzyme délivrée par le virus pour réactiver l’expression manquante dans les neurones, juste après la naissance des souris. Les analyses des cerveaux ont montré cette restauration de l’activité au cours des semaines suivantes.
Même si les souris traitées avaient des cerveaux et des corps modérément plus petits que les souris normales, elles n’ont pas développé bon nombre des comportements anormaux observés chez les souris modèles Pitt-Hopkins non traitées. L’exception était le comportement inné de construction du nid, dans lequel les souris traitées semblaient anormales au début, bien que leurs capacités soient revenues à la normale en quelques semaines.
Le traitement a au moins en partie inversé deux autres anomalies observées chez les souris non traitées : niveaux altérés des gènes régulés par TCF4 et modèles altérés d’activité neuronale tels que mesurés dans les enregistrements électroencéphalographiques (EEG).
“Ces découvertes laissent espérer qu’une future thérapie génique apportera des avantages significatifs aux personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins, même lorsqu’elles sont livrées après la naissance ; il ne nécessitera pas de diagnostic et de traitement : in utero:», a déclaré Kim.
Philpot et son laboratoire prévoient maintenant d’explorer l’efficacité de leur stratégie lorsqu’elle est appliquée à des souris Pitt-Hopkins à des stades ultérieurs de la vie. Ils prévoient également de développer une thérapie génique expérimentale dans laquelle l’humain : TCF4 : Le gène lui-même sera délivré par un virus dans un modèle de souris Pitt-Hopkins – une thérapie qui pourrait finalement être testée chez les enfants atteints du syndrome de Pitt-Hopkins.
“Nous allons travailler sur une thérapie génique, mais nos résultats ici suggèrent qu’il existe d’autres approches de restauration du TCF4 qui pourraient fonctionner, y compris des traitements qui stimulent l’activité du reste, le bon TCF4 : copie », a déclaré Philpot.
La recherche a été soutenue par la subvention Ann D. Bornstein de la Fondation de recherche Pitt-Hopkins, l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (R01NS114086), le Conseil estonien de la recherche et le Centre des maladies orphelines de l’École de médecine Perelman de l’Université. de Pennsylvanie (MDBR-21-105-Pitt Hopkins).
L’article dans eLife “Sauvetage de phénotypes comportementaux et électrophysiologiques dans un modèle de souris du syndrome de Pitt-Hopkins par restauration génétique de l’expression de Tcf4” a été écrit par Hyojin (“Sally”) Kim, qui est maintenant scientifique chez Life Edit Therapeutics, Eric Gao, Adam Draper, Noah Berens, Hanna Vihma, Xinyuan Zhang, Alexandra Higashi-Howard, Kimberly Ritola, Jeremy Simon, Andrew Kennedy et Ben Philpot.
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