La recherche de WVU suggère d’interrompre la résolution immunitaire :

image: La sclérose en plaques est une maladie chronique qui endommage les neurones. Kelly Monaghan, étudiante au doctorat à l’Université de Virginie-Occidentale, étudie le rôle qu’une protéine, STAT5, joue dans le développement de la SEP.
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Crédit: Illustration WVU / Aira Burkhart :

Un système immunitaire humain ressemble beaucoup au jeu de société Mouse Trap : c’est un système Rube Goldberg de pièces en interaction. Ce n’est qu’au lieu d’une balle qui tombe et qui fait sauter un petit plongeur dans une baignoire – qui, à son tour, piège certaines souris en plastique – que les protéines déclenchent d’autres protéines pour activer les cellules immunitaires et les diriger vers les germes. Mais si ces protéines dirigent par erreur les cellules immunitaires vers des tissus sains, des maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques – qui attaque les neurones – peuvent survenir.

Une nouvelle étude menée par Kelly Monaghan – un chercheur de la West Virginia University School of Medicine – suggère qu’une partie du système immunitaire “Rube Goldberg” semble prometteuse en tant que cible potentielle pour les thérapies contre la SEP.

“Chaque fois que vous avez des problèmes au niveau du système nerveux central, vous devez passer par une série d’étapes pour que les cellules pénètrent dans le cerveau ou la moelle épinière”, a déclaré Monaghan, doctorante au Département de microbiologie, d’immunologie et de biologie cellulaire. “Mieux comprendre ces mécanismes immunitaires associés à la SEP peut aider à éclairer de nouvelles thérapies.”

Ses découvertes ont été publiées dans les Actes de l’Académie nationale des sciences.

Son étude – financée par les National Institutes of Health – s’est concentrée sur STAT5, l’une des nombreuses protéines circulant dans le corps qui peuvent métaphoriquement activer ou désactiver les gènes.

“STAT5 est un facteur de transcription”, a déclaré Monaghan. “C’est un membre de la famille des protéines STAT, et il joue de nombreux rôles différents dans la prolifération cellulaire et l’inflammation. Surtout, les protéines STAT5 doivent former des dimères pour réguler l’expression des gènes. L’interaction de deux dimères entraîne la formation de tétramères, qui régulent un ensemble indépendant de gènes cibles. »

Monaghan et ses collègues voulaient savoir si les tétramères STAT5 jouaient un rôle dans la signalisation aux globules blancs d’interagir et de se déplacer dans les méninges. S’ils ont joué un tel rôle, les chercheurs ont voulu en savoir plus à ce sujet.

“Les méninges, si vous ne le savez pas, sont une série de trois membranes qui entourent le système nerveux central”, a-t-elle déclaré. “Ils agissent comme une sorte de point de contrôle, si vous voulez, pour réguler la migration des cellules dans le cerveau ou la moelle épinière.”

L’infiltration de cellules immunitaires dans les méninges est une caractéristique de la sclérose en plaques.

En particulier, Monaghan voulait étudier la chaîne moléculaire d’événements qui pourraient amener les tétramères STAT5 à commander une autre protéine – appelée CCL17 – pour dire aux lymphocytes T, un type de globules blancs, d’attaquer le système nerveux central par un “tir ami”.

Monaghan et son équipe ont utilisé deux groupes de souris pour explorer ce sujet. Le premier groupe avait été génétiquement modifié afin que ses protéines tétramères STAT5 ne puissent pas se réorganiser de manière à déclencher la réponse problématique CCL17. Le deuxième groupe était génétiquement normal.

Les chercheurs ont injecté aux deux groupes de souris des lymphocytes T réactifs à la myéline pour induire une forme expérimentale de SEP appelée encéphalomyélite auto-immune expérimentale, ou EAE.

En réponse, les souris génétiquement normales ont développé l’EAE de manière conventionnelle, mais pas les souris génétiquement modifiées. L’interruption de leur « réaction en chaîne » tétramère STAT5 les a protégés contre la maladie.

“Ce n’était pas complètement ablaté, mais sa gravité était considérablement réduite”, a déclaré Monaghan. “Il était assez convaincant qu’ils aient développé une maladie moins grave, suggérant que CCL17 est la protéine pathogène agissant en aval des tétramères STAT5.”

Non seulement les souris génétiquement modifiées présentaient une paralysie plus légère et retardée, mais un examen ultérieur de leur moelle épinière a révélé des nerfs plus sains qui étaient meilleurs pour la transduction des signaux.

“La SEP est très compliquée”, a déclaré Monaghan. “Nous avons découvert que les interactions immunitaires complexes entre les cellules sont vraiment ce qui contribue à la difficulté de comprendre cette maladie.”

Selon la National Multiple Sclerosis Society, des informations comme celles tirées de cette étude peuvent indiquer de futurs traitements pour la SEP, une maladie dont souffrent plus de 2,3 millions de personnes dans le monde.

“Les patients diagnostiqués avec la SEP souffrent toute leur vie et, malheureusement, leurs symptômes cliniques s’aggravent lorsque la maladie progresse”, a déclaré Edwin Wan, mentor de Monaghan et professeur adjoint au Département de microbiologie, d’immunologie et de biologie cellulaire. « Les médicaments actuels pour le traitement de la SEP sont assez efficaces pour réduire le taux de rechute, mais ne peuvent pas arrêter la progression de la maladie. Le goulot d’étranglement du développement de médicaments plus efficaces est que nous n’avons pas une image complète de la façon dont la maladie est initiée et progresse. »

Les résultats de l’étude aident à compléter ce tableau, rapprochant les traitements hypothétiques de la SEP de la réalité.

“Je pense que ces découvertes peuvent également avoir des implications plus larges pour d’autres maladies auto-immunes”, a déclaré Monaghan, “car il peut y avoir plusieurs autres maladies auto-immunes qui sont régulées par les tétramères STAT5 et la voie de signalisation en aval, ce qui est assez excitant.”

La recherche rapportée dans cette publication a été soutenue par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses des Instituts nationaux de la santé sous le numéro de prix P20GM109098. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles du NIH.

Note de l’éditeur: L’utilisation d’animaux dans ce projet a été évaluée par le comité d’éthique institutionnel de WVU sur les soins et l’utilisation des animaux. L’Université de Virginie-Occidentale est volontairement accréditée par l’AAALAC, une organisation nationale homologue qui établit une référence mondiale pour le bien-être animal en science.


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