La FDA rejette la bardoxolone en tant que premier agent du syndrome d’Alport :

Fin février, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a refusé d’accorder l’autorisation de mise sur le marché du nouvel agent bardoxolone méthyl comme traitement du syndrome d’Alport, ce qui signifie que cette maladie génétique rare qui provoque un dysfonctionnement rénal progressif d’apparition précoce reste sans traitement spécifique.

Malgré le rejet de la bardoxolone par la FDA en raison de ce que l’agence a déclaré être une preuve insuffisante de l’efficacité du premier agent déposé comme traitement du syndrome d’Alport, les chercheurs et les dirigeants de la communauté des patients atteints du syndrome d’Alport voient l’expérience comme un petit pas en avant dans l’effort de trouver des interventions efficaces.

Ils pensent que le développement, les tests et la soumission réglementaire du médicament ont ouvert une voie qui n’existait pas auparavant pour les traitements expérimentaux du syndrome d’Alport et devrait aider au développement de futurs traitements candidats.

L’essai pivot de Bardoxolone “a démontré qu’il est possible de mener un essai clinique international sur le syndrome d’Alport, et cela pourrait aider à planifier de futures études”, a déclaré Rachel Lennon, BMBS, PhD, professeur de néphrologie à l’Université de Manchester, au Royaume-Uni.

“Je suis très optimiste quant aux perspectives de nouveaux traitements pour les patients atteints du syndrome d’Alport dans les 5 à 10 prochaines années”, a déclaré Lennon dans une interview.

“Après avoir terminé le premier essai clinique … qui a été entièrement inscrit, et avec d’autres études disponibles : [now in progress] étant remplie d’un nombre cible de patients atteints du syndrome d’Alport, je crois que notre communauté a clairement démontré sa motivation à changer nos résultats et les histoires de nos familles en participant à la recherche et aux essais cliniques “, a déclaré Lisa Bonebrake, directrice exécutive de la Alport Syndrome Foundation , qui vit également avec la maladie.

Bien que la décision de la FDA “n’ait pas été ce que nous avions prévu ou espéré” à la suite du premier essai pivot chez des patients atteints du syndrome d’Alport, “des progrès ont quand même été réalisés”, a déclaré Bonebrake dans un communiqué sur la décision de la FDA.

L’étude pivot, CARDINAL, a randomisé 157 patients atteints du syndrome d’Alport pour recevoir de la bardoxolone ou un placebo. Le critère d’évaluation principal était le changement du débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) par rapport au départ après 48 et 104 semaines de traitement.

Bonebrake a noté que l’étude était “un catalyseur pour une nouvelle option de test génétique plus accessible qui a permis à des milliers de patients d’être diagnostiqués avec précision et de prendre conscience de leurs mutations génétiques spécifiques”. De plus, l’essai et son étude de suivi à accès étendu “ont prouvé que les patients atteints du syndrome d’Alport sont disposés à participer à des essais cliniques” et que les cliniciens peuvent désormais être “confiants” dans leur capacité à recruter des “patients engagés”. Bonebrake a qualifié cela “d’énorme obstacle à surmonter dans une communauté de maladies rares”.

FDA : Les preuves n’ont pas prouvé l’efficacité :

Les résultats de CARDINAL n’ont pas encore été publiés, mais le personnel de la FDA a résumé les conclusions dans un document d’information que l’agence a publié lors de la réunion du comité consultatif en décembre 2021.

Dans ce document, les analystes de l’agence concluent qu’ils “ne croient pas que les données soumises démontrent que la bardoxolone est efficace pour ralentir la perte de la fonction rénale chez les patients atteints du syndrome d’Alport et réduire le risque de progression vers l’insuffisance rénale”. Le comité consultatif a voté à l’unanimité de ne pas recommander l’approbation du médicament. Selon les procès-verbaux du comité, les membres ont cité le faible taux d’inscription de la population adolescente, où des résultats plus convaincants peuvent être possibles, une efficacité douteuse et des problèmes de sécurité.

“Je soutiens fermement la décision de la FDA”, a commenté Lennon, qui n’a pas participé à l’examen de la FDA ni aux études sur la bardoxolone.

“La FDA, avec les conseils de son comité consultatif, a pris une décision éclairée basée strictement sur les mérites scientifiques des données”, a commenté B. André Weinstock, PhD, qui fait du bénévolat en tant que président de recherche pour la Fondation du syndrome d’Alport et est membre de le Conseil d’administration.

Cependant, Weinstock, qui a le syndrome d’Alport, a critiqué ce qu’il a qualifié de “lacunes importantes dans l’écoute des voix des patients” lors de la réunion du comité consultatif. À titre d’exemple, il a noté que le comité consultatif semblait ne pas reconnaître ni considérer un rapport de 2019 sur les opinions des patients sur le développement de médicaments pour le syndrome d’Alport, “La voix du patient”, basé sur une réunion de 2018 organisée par la National Kidney Foundation. et la Fondation du syndrome d’Alport. Weinstock était également l’auteur principal d’un rapport de 2020 d’un atelier organisé par la Fondation du syndrome d’Alport sur les conceptions appropriées d’essais cliniques.

Les chercheurs ont également récemment rapporté les résultats d’EAGLE, l’étude à accès étendu qui a suivi CARDINAL, lors du Congrès mondial de néphrologie 2022. Le suivi a inclus 114 patients à son début, y compris un nombre égal qui ont poursuivi le traitement actif de l’étude principale et ceux qui ont passé à la bardoxolone du groupe placebo après la fin de CARDINAL.

Selon Kandai Nozu, MD, professeur et néphrologue pédiatrique à la Graduate School of Medicine de l’Université de Kobe, au Japon, les découvertes d’EAGLE ont montré une préservation de la fonction rénale pendant 3 ans sous traitement à la bardoxolone en même temps que des augmentations “légères” des taux d’albumine urinaire. L’effet indésirable le plus courant du traitement était les spasmes musculaires, qui sont survenus chez environ 30 % des patients traités par la bardoxolone.

Le syndrome d’Alport affecte 60 000 Américains :

Le syndrome d’Alport affecte jusqu’à 60 000 Américains et environ 100 000 personnes dans l’Union européenne et est la deuxième cause génétique d’insuffisance rénale après la polykystose rénale. La bardoxolone a reçu une désignation de médicament orphelin de la FDA en 2017 en tant que traitement du syndrome d’Alport, une étape qui reconnaît la rareté de la maladie mais est indépendante de la décision de la FDA d’approuver la commercialisation d’un nouveau médicament.

Le syndrome d’Alport est provoqué par des mutations dans les gènes qui produisent les protéines qui forment le collagène de type IV. Le collagène défectueux entraîne des perturbations dans la matrice de collagène, une division dans des membranes basales glomérulaires anormales, une glomérulosclérose avec dépôt de matrice et une fibrose rénale, entre autres, provoquant une perte progressive de la fonction rénale et une insuffisance rénale terminale au début de la vie.

Le collagène anormal se produit également dans l’oreille interne et les yeux et entraîne souvent une perte auditive et une vision altérée.

La bardoxolone est un agent semi-synthétique qui active le facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2), un facteur de transcription qui module l’expression de centaines de gènes impliqués dans l’inflammation, le stress oxydatif et le métabolisme énergétique cellulaire. La bardoxolone supprime également la production de protéines qui interviennent dans l’inflammation et la production d’espèces réactives de l’oxygène.

Le mécanisme d’action de la bardoxolone, ainsi que la plupart des autres traitements en cours de développement pour le syndrome d’Alport, modère les conséquences physiologiques néfastes des mutations qui causent le syndrome plutôt que de s’attaquer directement à la cause.

“Le syndrome d’Alport est une maladie génétique, et la correction d’un défaut génétique est un défi”, a noté Lennon. Le dysfonctionnement génétique entraîne “une cascade complexe d’événements qui conduisent finalement à une insuffisance rénale”. Déterminer comment cette cascade fonctionne et comment elle peut être interrompue a ralenti le développement d’interventions efficaces, a-t-elle expliqué.

Le développement a également été entravé par les limitations imposées par la faible incidence du syndrome d’Alport. “L’obstacle le plus difficile dans la construction d’un pipeline pour le syndrome d’Alport est que la maladie est classée comme rare”, a déclaré Bonebrake dans une interview.

L’absence d’une thérapie ciblée freine également le diagnostic précoce, a noté Weinstock.

Cela “fournit une excuse aux cliniciens non informés que le diagnostic du syndrome d’Alport n’est rien de plus qu’un envoi à la dialyse et à la transplantation rénale”, a-t-il déclaré. “Si nous avions un traitement approuvé par la FDA, plus d’attention serait accordée à la condition et plus de ressources seraient consacrées pour assurer un diagnostic correct et précoce.”

Les patients atteints du syndrome d’Alport sont généralement traités avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA), une approche approuvée par les lignes directrices publiées en 2013. Cependant, ces lignes directrices reposaient entièrement sur l’opinion d’experts, et ces médicaments ne ont un étiquetage FDA pour le syndrome d’Alport.

De plus, les bloqueurs du système rénine-angiotensine (SRA) “s’accompagnent souvent d’effets secondaires difficiles” et “pour certains patients, ces médicaments ne sont pas tolérés”, a déclaré Bonebrake. Cependant, Lennon voit l’intérêt d’utiliser ces agents, notant que les inhibiteurs du RAS “peuvent prolonger la survie rénale de plus de 15 ans” chez certains patients atteints du syndrome d’Alport.

Plus de traitements du syndrome d’Alport à l’étude :

De nouvelles approches de la recherche sur le syndrome d’Alport sont apparues récemment, tout comme des interventions plus expérimentales dans les études cliniques. Bonebrake a cité un registre de patients AS lancé en 2021 dans le cadre du réseau de patients NKF par la National Kidney Foundation et la Alport Syndrome Foundation. Et une étude de l’Université du Michigan, NEPTUNE, a commencé à collecter systématiquement des échantillons de recherche de patients atteints du syndrome d’Alport.

Bonebrake a également mis en évidence trois nouveaux agents à l’étude chez les patients atteints du syndrome d’Alport :

  • L’étude de phase 2 HERA, sponsorisée par Sanofi, recrutera 43 patients atteints du syndrome d’Alport pour tester l’innocuité et l’efficacité du lademirsen.

  • Deux “études paniers” testent deux agents expérimentaux chez des patients atteints de divers troubles rénaux rares, dont le syndrome d’Alport. L’étude de phase 2 AFFINITY, parrainée par Chinook Therapeutics, teste l’atrasentan chez 80 adultes atteints d’une maladie glomérulaire protéinurique pouvant être causée par le syndrome d’Alport ou l’une des trois autres affections.

  • L’étude EPPIK de phase 2 sponsorisée par Travere Therapeutics teste le sparsentan chez environ 57 enfants atteints de maladies glomérulaires protéinuriques causées par le syndrome d’Alport ou l’une des quatre autres étiologies.

Les trois agents étudiés dans ces essais ont des mécanismes d’action différents par rapport à la bardoxolone, montrant que le pipeline de nouvelles interventions pour les patients atteints du syndrome d’Alport “bien qu’encore très petit commence à devenir plus robuste”, a déclaré Weinstock.

“Il faut rendre hommage à Reata”, la société développant la bardoxolone, “et à leur étude CARDINAL pour avoir été les premiers à déposer auprès de la FDA une thérapie spécifique au syndrome d’Alport”, a déclaré Weinstock dans une interview. “Le processus sera plus fluide et plus facile pour la communauté du syndrome d’Alport la prochaine fois” qu’un nouveau médicament demandera l’approbation, prédit-il.

CARDINAL et EAGLE ont été sponsorisés par Reata, la société développant la bardoxolone. Lennon a déclaré être consultant pour Retrophin et Ono Pharmaceuticals. Nozu a déclaré avoir reçu des honoraires personnels de Kyowa Kirin, une société qui a autorisé la bardoxolone de Reata pour le développement et la commercialisation au Japon. Bonebrake et Weinstock : n’ont signalé aucune relation financière pertinente.

Mitchel L. Zoler est journaliste pour Medscape et MDedge basé dans la région de Philadelphie. @mitchelzoler:

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