Identification des patients et optimisation des tests génétiques et moléculaires :

Les tests génétiques et moléculaires peuvent conduire à une détection plus précoce du mélanome et potentiellement d’autres cancers, ainsi qu’à un guide de prise de décision sur l’utilisation des immunothérapies et des thérapies ciblées. Mais décider quels tests utiliser et qui bénéficierait de tels tests mérite d’être pris en considération par les dermatologues.

Jeffrey P. North, MD, FAAD, directeur général et professeur agrégé de pathologie et de dermatologie, Université de Californie à San Francisco, a discuté de la disponibilité actuelle des tests moléculaires en dermapathologie et de la manière dont ils peuvent aider à évaluer les biopsies difficiles lors d’une session du samedi dans un 2022 American Réunion annuelle de l’Académie de dermatologie (AAD).

“Les résultats d’études antérieures sur 120 millions de mélanomes examinés par des dermatopathologistes expérimentés ont montré qu’il y avait un désaccord sur le diagnostic dans un quart des cas”, a noté North. “Ce n’est pas que certains dermatologues soient paresseux ou pires que d’autres – c’est juste une limitation du cerveau et des yeux humains, certaines de ces tumeurs défient les routines de classification.”

Il existe actuellement plusieurs tests moléculaires disponibles pour le mélanome, parmi lesquels les tests d’hybridation in situ par fluorescence (FISH) sont généralement les plus connus et les plus utilisés, ainsi que l’hybridation génomique comparative (CGH), le profilage de l’expression génique et le séquençage de nouvelle génération (NGS) . .

Bien que les tests FISH et d’expression génique comme MyPath fonctionnent bien dans les cas non équivoques de mélanome, North a déclaré que la spécificité et la sensibilité de ces tests diminuent lorsqu’ils sont chargés d’évaluer des cas difficiles de tumeurs ambiguës, en particulier pour les régions spitzoïdes.

“Nous avons stratifié les lésions pour lesquelles les gens demandaient couramment des tests moléculaires et la grande majorité sont des proliférations spitzoïdes atypiques.”

L’évaluation par CGH de l’ensemble du génome s’est avérée avantageuse, mais son incapacité à évaluer des parties individuelles d’une tumeur rend le test moins efficace pour évaluer des cellules spécifiques par rapport à FISH.

North a exprimé son enthousiasme face au potentiel de NGS, qui examine toutes les mutations potentiellement exploitables. L’approche permet à la fois l’évaluation du génome entier et des cellules individuelles, mais cela peut être une approche onéreuse en raison de la quantité de données générées.

« Il va y avoir de l’ADN tumoral et de l’ADN non tumoral afin que vous puissiez réellement avoir une idée du nombre de mutations dans un gène par le séquençage de nombreuses molécules. Une étude de 70 tumeurs examinées par 20 dermatologues experts a montré que l’accord sur ce qui était un mélanome conventionnel et ce qui était une tumeur bénigne ou non bénigne augmentait lorsque les données NGS étaient fournies “, a-t-il déclaré.

Décider quels patients bénéficieraient des tests génétiques est une autre question à considérer pour les dermatologues. Sancy Leachman, MD, PhD, professeur et président, Département de dermatologie, Oregon Health & Science University, a noté qu’il existe plusieurs facteurs de risque liés au mélanome, en particulier hériter d’un gène autosomique dominant en étant membre d’une famille ayant des antécédents de mélanome .

Ces patients présentent le risque relatif le plus élevé de mélanome, allant de 35 % à 70 %, et sont à risque d’autres tumeurs telles que le cancer du pancréas.

“C’est probablement une bonne idée de tester ces populations. Mais surtout, le dépistage qui accompagne l’identification de ces patients n’est pas non plus anodin, surtout si vous allez faire un dépistage du cancer du pancréas. Vous voulez vraiment vous assurer que ce que vous faites est conforme à ce que l’on considère globalement comme le meilleur programme de dépistage pour eux “, a déclaré Leachman.

Elle a recommandé la « règle de 3 » qui peut être utilisée comme critère de sélection pour l’évaluation génétique des patients atteints de mélanome familial, dans laquelle un seul critère doit être rempli :

  • supérieur ou égal à 3 mélanomes invasifs chez les consanguins :
  • supérieur ou égal à 3 mélanomes chez un individu :
  • supérieur ou égal à 3 mélanome plus pancréatique ou astrocytome chez les parents au premier degré :

En tenant compte de l’émergence des tests de panel, la «règle de 3» a été élargie pour examiner l’incidence d’autres cancers, tels que le côlon, le sein et l’ovaire, afin de décider s’il faut aller de l’avant avec les tests génétiques chez les patients atteints de mélanome héréditaire.

Une approche personnalisée de gestion et de dépistage qui tient compte des antécédents de cancer, de génétique et d’autres cancers de la famille de chaque patient a été présentée par Leachman.

“L’environnement, le rayonnement ultraviolet et la géographie qui provoque l’exposition à cet environnement superposent des risques supplémentaires. Il en va de même pour le caractère invasif du mélanome et de l’âge », a-t-elle ajouté.

“Si vous effectuez ces dépistages appropriés, vous détecterez probablement le cancer le plus tôt possible. Et tout le monde sait que cela tend à vous donner un avantage en matière de traitement. »

Maintenant que la sélection des patients a été envisagée, les mutations identifiées par les tests génétiques peuvent être appliquées pour guider la prise de décision thérapeutique. Les mutations dominantes du mélanome sont : BRAF : (50%), SNRA : (20 %), et : NF-1 : (dix%).

Pour les patients atteints d’une maladie avancée, Justine Cohen, DO, professeure adjointe clinique de médecine, d’hématologie et d’oncologie médicale, Université de Pennsylvanie Perelman School of Medicine, a abordé la myriade d’options d’immunothérapie et de thérapie ciblée disponibles :

  • immunothérapies : ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab plus nivolumab, atezolizumab plus cobimetinib plus vemurafenib
  • thérapies ciblées : dabrafenib, trametinib, vemurafenib, cobimetinib, encorafenib, binimetinib

« Nous savons que BRAF : et les inhibiteurs de MEK (BRAF / MEK), lorsqu’ils sont administrés à certains patients, auront une réponse rapide au traitement. “Le schéma thérapeutique que nous choisissons est vraiment différent en fonction du nombre de pilules que les patients prennent par jour, du moment de l’administration, de ce qui est approuvé par leur assurance, des toxicités et de la pharmacocinétique”, a déclaré Cohen.

D’autres considérations pour la prise de décision concernant le traitement comprennent des antécédents de maladies auto-immunes, de transplantation et d’immunosuppression.

“Le profilage moléculaire des mélanomes nous donne la possibilité de sélectionner des patients qui répondront au traitement, au moins au début, et en particulier s’ils présentent des mutations BRAF… des biomarqueurs comme l’ADN tumoral circulant joueront un rôle à mesure que nous progresserons en identifiant également qui va répondre aux traitements. »

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