Explorer la génétique des cardiopathies congénitales :

Faire un diagnostic génétique peut améliorer la prise en charge des bébés atteints de cardiopathie congénitale, permettant d’anticiper leurs besoins. (Photo : Michael Goderre, Hôpital pour enfants de Boston)

Outre les infections, les cardiopathies congénitales (CHD) sont la principale cause de mortalité infantile. Informée par les bébés qu’elle voit à l’USIN, Sarah Morton, MD, PhD, médecin traitant à la Division de médecine néonatale de Boston Children’s, a consacré sa carrière à comprendre les causes génétiques de la maladie coronarienne. Ses découvertes mettent en lumière ce à quoi les parents et les soignants peuvent s’attendre à mesure que ces bébés grandissent.

La coronaropathie est connue pour avoir une forte composante génétique. Pourtant, moins de la moitié des patients reçoivent un diagnostic génétique, dit Morton. Travaillant dans le programme de génomique néonatale pour enfants de Boston et en collaboration avec Amy Roberts, MD, directrice du programme de recherche en génétique cardiovasculaire, Morton vise à résoudre plus de cas, permettant des approches plus personnalisées pour améliorer la santé néonatale et les résultats développementaux.

« Connaître le diagnostic génétique nous permettra d’améliorer les soins en anticipant les besoins particuliers des patients et en fournissant des soins ciblés pour améliorer les résultats après une chirurgie cardiaque », dit-elle. “On estime que plus de 400 gènes contribuent à la coronaropathie, mais nous n’en avons trouvé que 200.”

Les variantes de ces gènes sont très rares et nécessiteront des techniques génétiques sophistiquées pour être découvertes. Morton poursuit pratiquement toutes les pistes d’investigation possibles. Le Pediatric Cardiac Genomics Consortium (PCGC), auquel appartient Morton, a amassé une base de données de plus de 16 000 enfants. Environ un cinquième d’entre eux sont des patients du Boston Children’s. Plus de 5 000 participants au consortium ont eu un séquençage d’exome et plus de 3 000 ont eu leur génome complet séquencé. Cela a conduit à la découverte de plusieurs nouveaux gènes.

CHD et neurodéveloppement :

Une chose qui intéresse Morton est le lien génétique fréquent entre les maladies coronariennes et les troubles neurodéveloppementaux. Dans le passé, ces troubles étaient souvent attribués à des complications d’une chirurgie cardiaque ou simplement à une faiblesse cardiaque. Mais ces facteurs n’expliquent qu’environ 30 % du risque, note Morton.

“De nombreux gènes du développement cardiaque et du développement neurologique sont partagés”, dit-elle.

L’histoire de : TAF1 : gène illustre ce point. Il y a plusieurs années, Morton examinait les dossiers d’un patient né avec une communication interventriculaire qui souffrait également d’hydrocéphalie et d’un retard global de développement. Grâce au séquençage génomique, Morton et ses collègues ont trouvé une variante dans : TAF1 :. Ce gène n’avait jamais été lié à la CHD. Mais ça : eu: ont été associés à une déficience intellectuelle syndromique, à un retard de croissance intra-utérin, à une hypotonie et à une dystonie/parkinsonisme. Était-ce une cause plausible de coronaropathie ?

Morton a commencé à clouer l’affaire lorsqu’elle a rencontré un deuxième patient au Boston Children’s avec un : TAF1 : variante, tétralogie de Fallot et retards moteurs et verbaux. En examinant les rapports de la littérature médicale, elle a remarqué que de nombreux patients atteints de : TAF1 : les variantes et le retard intellectuel ou de développement (ID / DD) avaient également des résultats cardiaques, bien qu’ils n’aient pas été mis en évidence. En tout, elle a identifié 26 patients avec : TAF1 : mutations dans la littérature, et a constaté qu’environ la moitié avait une maladie coronarienne. Elle a rapporté ces découvertes, corroborées par les données du PCGC, dans une publication de 2020.

Dans des enquêtes connexes, Morton a collaboré avec Ellen Grant, MD, Jane Newburger, MD, MPH et d’autres collègues pour mener des études d’IRM cérébrale chez des patients atteints de tétralogie de Fallot et de coronaropathie monoventriculaire. Ils ont trouvé des changements dans le pliage du cerveau qui pourraient prédire quels bébés atteints de coronaropathie sont les plus à risque de déficits cognitifs tels que la fonction exécutive altérée plus tard dans la vie. Ces nourrissons pourraient bénéficier d’interventions précoces.

Un lien entre coronaropathie et cancer ?

Un autre volet des recherches de Morton consiste à sonder la relation génétique entre la maladie coronarienne et le risque de cancer. “Nous savons que les patients atteints de coronaropathie développent un cancer plus tôt et à un rythme plus élevé”, dit-elle. “Il est difficile de savoir si les variantes génétiques sont responsables, car le cancer est si rare chez les enfants. Je suis intéressé à inscrire des patients et à en savoir plus. »

Morton note que de nombreux gènes qui jouent un rôle clé dans le développement précoce peuvent également agir comme des gènes du cancer si leur fonction est perdue plus tard. L’année dernière, elle a publié une étude dans : JAMA Cardiologie : comparant 4 443 patients atteints de coronaropathie de la base de données PCGC avec 9 808 témoins. Les personnes atteintes de coronaropathie avaient un taux accru de 30 % de variantes dommageables dans les gènes associés au cancer. Ces variantes ont été le plus souvent trouvées chez des patients qui avaient également des affections non cardiaques, y compris ID / DD.

“S’il existe un lien entre la coronaropathie et le cancer, ce serait une énorme indication pour changer les approches de dépistage du cancer chez les patients atteints de coronaropathie”, a déclaré Morton.

Déplacement des gènes à travers le seuil :

À la recherche de causes plus génétiques de CHD, Morton s’intéresse particulièrement aux variantes dans les segments d’ADN qui ne codent pas pour les protéines mais régulent plutôt l’expression d’autres gènes – en les activant ou en les désactivant. Comme elle l’a détaillé dans un article complet dans: Nature Reviews Cardiologie:, les variants dans ces régions non codantes pourraient représenter environ 55 % des cas de maladie coronarienne génétiquement inexpliquée. Beaucoup de ces variantes surviennent après la conception plutôt que d’être héritées, et elles affectent souvent les gènes qui sont exprimés dans les premières cellules cardiaques à émerger.

Et c’est une autre approche que Morton adopte : à la recherche de gènes impliqués dans le développement du cœur en général, aidés par l’apprentissage automatique, et à la recherche de variantes dans ces régions chez les patients atteints de coronaropathie. Elle peut ensuite modéliser leurs effets dans les cellules cardiaques humaines créées grâce à la technologie des cellules souches, en collaboration avec le laboratoire de William Pu, MD. Elle pense que cela peut combler encore 5% des cas.

Alors que l’USIN intensifie son programme de tests génomiques, Morton peut partager des informations génétiques avec les familles d’enfants nés avec une maladie coronarienne – à condition que toute variante identifiée ait été correctement examinée en tant que contributeur probable.

“Dès que nous pouvons déplacer un gène à travers le seuil, nous pouvons l’incorporer dans les tests génétiques et faire avancer la médecine”, a déclaré Morton.

En savoir plus sur le programme de génomique néonatale de Boston Children’s.

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