Étude: Mutation drépanocytaire entraînée par la pression, pas par hasard :

N :De nouvelles recherches remettent en question l’hypothèse générale selon laquelle les mutations génétiques se produisent de manière aléatoire et sont ensuite soit conservées, soit rejetées par la sélection naturelle. Dans l’étude, publiée le 14 janvier dans : Recherche sur le génome :les scientifiques ont découvert que le taux d’une mutation spécifique ayant des implications importantes pour la santé n’est pas aléatoire, se produisant plus ou moins souvent dans différentes populations qui ont subi des pressions environnementales spécifiques au cours des générations.

Adi Livnat, biologiste de l’évolution à l’Université de Haïfa, et son équipe ont analysé des dizaines à des centaines de millions de spermatozoïdes de chacun des sept donneurs du Ghana et quatre d’Europe, comparant la fréquence des mutations dans les régions de deux gènes de sous-unités d’hémoglobine dans chaque groupe. Ils ont découvert que la mutation de l’hémoglobine S (HbS) de la sous-unité bêta de l’hémoglobine (HBB :), qui est connu pour protéger contre le paludisme mais provoque la drépanocytose lorsque deux copies sont présentes, s’est produite plus souvent dans les échantillons de la cohorte africaine que dans la cohorte européenne, tandis que des mutations du gène similaire et proche de la sous-unité delta, qui n’est pas ‘t protecteur contre le paludisme, n’a pas.

Parce que l’étude s’est concentrée sur des échantillons de sperme, qui sont équivalents à une seule génération, la sélection naturelle et la dérive génétique n’ont eu aucune influence sur la prévalence des mutations, explique Livnat. Le scientifique:. Et étant donné l’importance médicale de la mutation présentant une occurrence accrue dans la cohorte africaine, Livnat dit que les résultats “soulèvent un défi fondamental à la notion de mutation aléatoire”.

Université de Californie, Davis, le chercheur en génomique J. Gray Monroe fait partie de plusieurs chercheurs : Le scientifique: a parlé à qui est sceptique quant au fait que les résultats soutiennent cette affirmation substantielle, car des études antérieures ont trouvé des taux de mutation variables dans de grandes régions du génome, qui, selon Monroe et d’autres, ne sont pas en conflit avec un processus mutationnel fondamentalement aléatoire. Pourtant, il dit que les résultats de l’article sont “très intéressants”, car ils montrent que des différences dans les taux de mutation peuvent se produire jusqu’à une résolution très fine, qu’elles peuvent différer entre les populations et que cela pourrait aider à expliquer les processus évolutifs comme l’adaptation à la maladie. .

Zoom avant :

La sagesse conventionnelle suggère que les mutations se produisent dans tout le génome à un rythme plus ou moins aléatoire en raison de facteurs tels que des erreurs dans le processus de réplication ou des dommages au matériel génétique résultant d’une exposition à des radiations, à des produits chimiques ou à des agents pathogènes. Cependant, Livnat dit qu’il a passé des années à sonder la “nature fondamentale de la mutation” et affirme que ce n’est pas toujours le cas. Au lieu de cela, il raconte : Le scientifique: par e-mail, certaines mutations “peuvent démontrer une réponse mutationnelle directionnelle à long terme”, où le génome est capable de répondre à des informations externes et de modifier des régions spécifiques de manière ciblée.

Nos résultats soulèvent un défi fondamental à la notion de mutation aléatoire.

—Adi Livnat, Université de Haïfa :

Pour chercher des preuves de cette idée, Livnat et son équipe ont entrepris de calculer le taux de mutation de novo pour une région de six paires de bases de HBB : qui comprend le site de mutation HbS et la région identique sur le delta de l’hémoglobine à proximité (DBC :) gène – à seulement 7 000 paires de bases – selon l’article. Cela a nécessité de s’écarter de la méthodologie d’autres études sur le taux de mutation et d’utiliser des techniques permettant à l’équipe de cibler et de détecter des mutations de novo dans des régions du génome d’une taille sans précédent jusqu’à l’échelle de positions de base spécifiques.

Le problème auquel sont confrontées les nouvelles études sur les mutations est que les gens n’ont généralement que “plusieurs dizaines de nouvelles mutations dispersées dans” les 6,4 milliards de bases qui composent leur génome, explique Livnat. “Donc, pour obtenir suffisamment d’observations d’une mutation particulière d’intérêt, vous devriez séquencer une fraction substantielle de la population humaine mondiale”, ce qui, ajoute-t-il, “est totalement irréalisable”.

Voir “L’écran de 250 000 espèces révèle des modifications du code génétique :

Pour contourner ce problème, l’équipe a plutôt séquencé des échantillons de sperme d’individus, car un “échantillon de sperme de 100 millions de cellules vous donnerait une représentation de la moitié des génomes de 100 millions d’individus potentiels dans un seul tube à essai”, explique Livnat. Tout d’abord, ils ont extrait l’ADN des échantillons et l’ont codé à barres pour la mutation pertinente, puis ont effectué une amplification linéaire et par PCR. Après avoir contrôlé les faux positifs du processus d’amplification, les chercheurs ont découvert que des mutations de novo dans : HBB : se sont produits à un taux significativement plus élevé parmi les échantillons ghanéens que parmi les échantillons européens, tandis que le taux de mutations dans : DBC : était similaire entre les deux groupes. Livnat dit que la découverte suggère fortement que les taux de mutation novo peuvent être influencés à l’échelle de gènes uniques et par des facteurs environnementaux – dans ce cas, le risque de contracter le paludisme.

Si la méthode est robuste (le temps nous le dira), c’est un ajout très utile à l’arsenal pour s’attaquer au problème de la variation du taux de mutation à l’échelle microscopique.

—Laurence Hurst, Université de Bath :

“Je ne pense pas que ce soit une coïncidence si la mutation HbS, qui protège contre le paludisme, est apparue plus fréquemment chez les Africains subsahariens que chez les Européens”, déclare Livnat. “Je ne pense pas non plus que ce soit une coïncidence qu’il provienne plus fréquemment du gène où il fournit cette protection par rapport au gène de la delta globine proche presque identique, où exactement la même mutation pourrait se produire mais ne fournirait pas de protection.

Remise en question du statu quo :

L’étude s’ajoute à des années de recherche démontrant que les taux de mutation ne sont pas aléatoires à travers le génome, mais Livnat dit que c’est le premier article à montrer que le taux de mutation d’un gène peut répondre de manière adaptative à une pression environnementale, indépendamment de toute fluctuation de la mutation. prévalence qui se produisent par dérive génétique ou sélection naturelle.

De nombreux chercheurs soutiennent que les études antérieures sur le sujet ne sont pas incompatibles avec le fait que la sélection naturelle est le moteur ultime des changements génomiques à long terme. Par exemple, une étude précédente dans : Nature: illustrant que les gènes essentiels à la survie et à la reproduction dans : Arabidopsis thaliana: ont des taux de mutation inférieurs ont provoqué un différend sur la sémantique du hasard : oui, certains ont soutenu, l’étude a indiqué que les taux de mutation différaient dans tout le génome, mais ils ont soutenu que le mécanisme de protection de ces gènes est très probablement apparu au hasard et a été sélectionné pour, une idée connue sous le nom de théorie des modificateurs. Comme Monroe, auteur principal de l’ancienne étude, l’a dit : Le scientifique: à l’époque: “L’évolution a créé des mécanismes qui ont changé le fonctionnement de l’évolution.” Cependant, Livnat dit que les résultats de la nouvelle étude ne peuvent pas être expliqués par la théorie des modificateurs, car la mutation spécifique en question est de taille trop petite pour qu’une mutation modificatrice favorisant son maintien dans le génome au fil du temps.

De nouveaux outils, des résultats incertains :

D’autres chercheurs dans le domaine racontent : Le scientifique: ils ne sont pas entièrement convaincus par les conclusions générales de l’étude sur la nature de l’évolution, bien qu’ils aient été impressionnés par le progrès technologique qu’elle représente.

“Si la méthode est robuste (le temps nous le dira), c’est un ajout très utile à l’arsenal pour s’attaquer au problème de la variation du taux de mutation à l’échelle microscopique”, a déclaré par e-mail la généticienne évolutionnaire de l’Université de Bath, Laurence Hurst. “Comme le disent les auteurs, c’est problématique – à partir du séquençage de la progéniture des parents de référence dans n’importe quel trio donné de maman, papa et enfant, nous ne récupérons généralement que 10 secondes de mutation chez l’enfant, nous avons donc besoin de nombreux trios de ce type, même pour maîtriser le large modèles d’échelle. La capacité de déterminer de manière sélective et précise les taux de mutation dans une si petite zone – si elle est robuste – est en effet précieuse. »

Monroe partage un sentiment similaire, disant : Le scientifique: que “la méthode qu’ils utilisent est définitivement passionnante, car elle permet un séquençage ultra-profond de petites régions pour voir exactement à quelle fréquence des mutations spécifiques se produisent”.

Cependant, Monroe note également que le nombre de spermatozoïdes contenant des mutations HbS peut différer du nombre de fois où la mutation s’est réellement produite, expliquant qu’un seul événement de mutation pourrait conduire à plusieurs spermatozoïdes porteurs de la mutation s’il s’est produit avant le processus de réplication cellulaire. . Livnat n’est pas d’accord avec cette critique, expliquant à : Le scientifique: que son équipe a mené des tests statistiques qui rendaient compte du phénomène décrit par Monroe, qu’il appelle la dépendance clonale, et que «[t]Le taux global de mutation HbS reste également significativement plus élevé que prévu, même en supposant le maximum de dépendance clonale possible. »

Monroe dit qu’il est difficile de prendre les conclusions de l’article au pied de la lettre jusqu’à ce que les chercheurs proposent une explication claire du mécanisme à l’origine de la différence des taux de mutation. “Sans un mécanisme plausible, il est difficile d’être convaincu que ce n’est pas une simple coïncidence si ce gène mute davantage chez les Africains, même si cela serait avantageux”, explique Monroe.

Hurst est également curieux du mécanisme sous-jacent à l’origine du taux de mutation apparemment adaptatif, bien qu’il dise que “l’observation de base est intrigante”. Il suggère également qu’il existe une “forte possibilité” qu’un biais de constatation – l’observation d’un taux de mutation accru parce que les auteurs le recherchaient – soit en jeu. Une fois de plus, Livnat contredit, arguant que les résultats ne peuvent être expliqués par aucune sorte de biais de vérification car l’équipe a constaté que le taux de mutation HbS était plus faible dans les échantillons d’Europe, où la mutation “n’a pas de signification adaptative”.

Quant aux questions sur le mécanisme sous-jacent, Livnat dit qu’elles peuvent être résolues par des recherches ultérieures. Il ajoute qu’il n’est pas surpris de faire face à des refoulements ou à des critiques, car “[t]L’idée que les mutations sont accidentelles règne en maître depuis plus de 100 ans, et on ne concédera pas facilement qu’elle n’explique pas les faits. »

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