Dysfonctionnement des canaux potassiques dans l’épilepsie génétique :

Alfred George, Jr., MD, président et professeur Alfred Newton Richards de pharmacologie, était l’auteur principal de l’étude publiée dans JCI Insight.

Selon une étude publiée dans Aperçu JCI.

Les résultats représentent une avancée significative dans la compréhension du gène : KCNQ2, selon Alfred George, Jr., MD, président et professeur Alfred Newton Richards de pharmacologie et auteur principal de l’étude.

KCNQ2 : a été parmi les premiers gènes liés aux formes génétiques d’épilepsie. Variantes pathogènes de perte de fonction dans : KCNQ2 : altèrent les canaux potassiques voltage-dépendants dans les neurones, créant des perturbations dans le courant électrique qui régule l’excitabilité neuronale. Juste une petite proportion des centaines de: KCNQ2 : les variants découverts chez les patients épileptiques ont été évalués fonctionnellement, la plupart des variants étant classés comme « variants de signification incertaine » (VUS).

Dans l’étude actuelle, George, avec l’auteur principal Carlos G. Vanoye, PhD, professeur agrégé de recherche en pharmacologie, a utilisé l’enregistrement patch-clamp à haut débit pour mesurer les effets de 81 KCNQ2 : variantes dans les cellules ovariennes du hamster chinois. Ces cellules manquent naturellement : KCNQ2, permettant aux scientifiques d’introduire des variantes du gène et de mesurer les changements dans les courants traversant les canaux potassiques.

Avant notre étude, l’ensemble de la littérature ne comptait qu’une cinquantaine de mutations étudiées pour leurs conséquences fonctionnelles ; nous en avons étudié 81 », a déclaré George, qui est également directeur du Centre de pharmacogénomique. “Cela aide à démontrer le défaut moléculaire par lequel ces variantes contribuent à l’épilepsie.”

Sur les 81 : KCNQ2 : variantes étudiées, près de 60 étaient associées à l’épilepsie tandis que les autres étaient rarement trouvées dans les populations en bonne santé, selon George. Normalement, chaque canal potassique nécessite deux copies de gènes qui codent pour les protéines KCNQ2, et de nombreuses variantes examinées étaient «dominantes-négatives», altérant la fonction même si elles étaient associées à un canal normal. KCNQ2 : gène, empoisonnant tout le canal.

“Beaucoup de ces variantes ont causé une profonde perte de fonction”, a déclaré George.

Un petit nombre de variantes présentaient peu de différence fonctionnelle par rapport à la normale : KCNQ2 :, indiquant que leur découverte chez les personnes atteintes d’épilepsie peut être fortuite ou que le dysfonctionnement peut n’être présent que dans les neurones humains. Pour toutes les variantes étudiées, George et ses collaborateurs prévoient de partager les résultats avec les sociétés de tests génétiques et de mettre à jour les entrées sur ClinVar, une archive publique des variantes génétiques administrée par les National Institutes of Health.

En outre, des tests précliniques ont suggéré que les patients présentant certaines variantes pourraient répondre au traitement par le médicament approuvé par la FDA, l’ezogabine, également connue sous le nom de retigabine. L’administration du médicament à des cellules présentant des variantes pathogènes a restauré la fonction du canal potassique chez certaines, mais l’effet était très variable d’une variante à l’autre. L’ézogabine / retigabine a été retirée du marché en raison de sa faible absorption et de ses effets secondaires, mais George a déclaré qu’il pensait que cela pourrait être un outil utile pour les patients atteints de certains KCNQ2 : variantes.

“Il y a des nourrissons et des jeunes enfants avec des variantes pathogènes qui pourraient en bénéficier”, a déclaré George. “Nous voulons nous associer à des sociétés pharmaceutiques pour déterminer si la réponse des variantes à la rétigabine que nous avons trouvées en laboratoire correspond aux réponses cliniques observées chez les patients – cela pourrait aider à faire avancer le traitement de l’épilepsie de précision.”

Cette étude a été soutenue par la subvention NS108874 des National Institutes of Health.

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