Comment les protéines relient les maladies neurodégénératives courantes :

15 mars 2022 :

En bref :

  • Les scientifiques ont découvert comment une protéine mal localisée impliquée dans plusieurs maladies neurodégénératives affecte une autre protéine nécessaire au fonctionnement normal des cellules nerveuses.
  • Les résultats suggèrent une nouvelle cible thérapeutique possible pour le traitement de certains types de maladies neurodégénératives.

Les maladies neurodégénératives entraînent la défaillance progressive ou la mort des cellules nerveuses du cerveau. Différents changements cérébraux sous-tendent différents types de maladies neurodégénératives. Dans la démence frontotemporale (FTD), les cellules nerveuses appelées neurones dans les lobes frontal et temporal du cerveau sont endommagées. Cela conduit à la démence, qui peut provoquer des oublis, de la confusion et des troubles de la mémoire. Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), les cellules nerveuses responsables du contrôle des mouvements musculaires volontaires sont affectées.

Une protéine appelée TDP-43 a été liée à la fois à la SLA et à la FTD, ainsi qu’à d’autres maladies neurodégénératives. Le TDP-43 se trouve normalement dans le noyau de la cellule. Là, il aide à l’épissage de l’ARN, le processus dans lequel les transcrits d’ARNm – les instructions utilisées pour fabriquer les protéines – sont créés. Mais dans certaines maladies neurodégénératives, le TDP-43 forme des amas anormaux à l’extérieur du noyau. Sans TDP-43, du matériel génétique anormal, appelé exons cryptiques, peut être inclus dans le transcrit d’ARNm. Cela peut entraîner une protéine défectueuse ou empêcher la fabrication de la protéine.

La SLA et la FTD partagent également un facteur de risque génétique : mutations dans un gène appelé : UNC13A :. La protéine fabriquée à partir de ce gène est importante pour maintenir les connexions entre les cellules nerveuses et pour le fonctionnement normal des cellules nerveuses.

Deux équipes ont récemment étudié comment TDP-43 et le : UNC13A : les mutations génétiques contribuent ensemble à la maladie. Leurs études ont été financées en partie par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) des NIH. Les résultats des deux ont été publiés en ligne le 23 février 2022 dans : Nature.

Une équipe, dirigée par le Dr. Michael E. Ward au NINDS et le Dr. Pietro Fratta, de l’University College de Londres, a créé des neurones cultivés en laboratoire dérivés de cellules souches humaines. L’équipe a modifié génétiquement les neurones pour produire beaucoup moins de protéine TDP-43 que la normale. Cela a entraîné l’apparition d’exons cryptiques dans : UNC13A : transcrits d’ARNm et moins de transcrits dans l’ensemble. Les chercheurs ont déterminé que c’était parce que les transcriptions mal épissées étaient marquées pour la dégradation.

L’équipe a également observé des exons cryptiques dans : UNC13A : transcrits de neurones prélevés à partir de tissus post-mortem de patients SLA et FTD. Ils ont découvert que les neurones porteurs des mutations associées à la SLA et à la FTD avaient plus d’exons cryptiques dans leur : UNC13A : transcriptions, mais seulement lorsque TDP-43 manquait également.

L’autre équipe, dirigée par le Dr. Aaron Gitler de l’Université de Stanford et Dr. Len Petrucelli de la Mayo Clinic a analysé l’activité génique des neurones post-mortem collectés chez des patients atteints de DFT ou de SLA. Ils ont identifié 66 gènes épissés alternativement dans des neurones dépourvus de TDP-43 dans le noyau. UNC13A : les transcrits ont montré les niveaux les plus élevés d’insertion d’exons cryptiques.

Lorsque l’équipe a réduit la production de TDP-43 dans plusieurs lignées cellulaires neuronales, elle a découvert une insertion plus cryptique d’exons dans le UNC13A : transcriptions et moins de protéine UNC13A étant fabriquées. Ils ont vu des résultats similaires lorsqu’ils ont analysé des échantillons de tissus cérébraux de patients atteints de DFT et de SLA.

Les scientifiques ont noté que les mutations associées à la FTD et à la SLA se produisaient au même endroit sur le gène où se trouvaient les exons cryptiques. De plus, ils ont découvert que les niveaux de TDP-43 devaient être faibles pour que les mutations causent un problème d’épissage des gènes.

Pris ensemble, les résultats montrent que le TDP-43 est nécessaire pour épisser correctement : UNC13A : gène.

“Les patients SLA et FTD participent depuis longtemps à des études génétiques à la recherche de changements dans les gènes qui pourraient contribuer au risque de maladie”, explique le Dr. Thomas Cheever, directeur de programme au NINDS. “Ici, nous voyons deux équipes de recherche indépendantes converger pour expliquer comment l’un de ces changements peut être un facteur critique contribuant à toute une classe de maladies neurodégénératives, ainsi qu’une cible thérapeutique potentielle.”

Liens connexes:

Les références:
La perte de TDP-43 et les SNP à risque de SLA entraînent un mauvais épissage et l’épuisement de l’UNC13A. Brown AL, Wilkins OG, Keuss MJ, Hill SE, Zanovello M, Lee WC, Bampton A, Lee FCY, Masino L, Qi YA, Bryce-Smith S, Gatt A, Hallegger M, Fagegaltier D, Phatnani H; NYGC ALS Consortium, Newcombe J, Gustavsson EK, Seddighi S, Reyes JF, Coon SL, Ramos D, Schiavo G, Fisher EMC, Raj T, Secrier M, Lashley T, Ule J, Buratti E, Humphrey J, Ward ME, Fratta P Nature. 2022 mars; 603 (7899): 131-137. est ce que je: 10.1038 / s41586-022-04436-3. Publication en ligne le 23 février 2022. PMID : 35197628.

TDP-43 réprime l’inclusion d’exons cryptiques dans le gène FTD-ALS UNC13A. Ma XR, Prudencio M, Koike Y, Vatsavayai SC, Kim G, Harbinski F, Briner A, Rodriguez CM, Guo C, Akiyama T, Schmidt HB, Cummings BB, Wyatt DW, Kurylo K, Miller G, Mekhoubad S, Sallee N , Mekonnen G, Ganser L, Rubien JD, Jansen-West K, Cook CN, Pickles S, Oskarsson B, Graff-Radford NR, Boeve BF, Knopman DS, Petersen RC, Dickson DW, Shorter J, Myong S, Green EM, Seeley WW, Petrucelli L, Gitler AD. Nature. 2022 mars; 603 (7899): 124-130. est ce que je: 10.1038 / s41586-022-04424-7. Publication en ligne le 23 février 2022. PMID : 35197626.

Le financement: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) des NIH, National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), National Institute on Aging (NIA), National Human Genome Research Institute (NHGRI) et Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Développement (NICHD); NIH Oxford – Programme de bourses d’études de Cambridge ; Conseil de la recherche médicale du Royaume-Uni ; Association britannique des maladies du motoneurone ; Fiducie Rosetrees ; Initiative Chan Zuckerberg; Le Centre Robert Packard pour la recherche sur la SLA ; AriSLA ; Société Alzheimer; Horizon 2020 de l’Union européenne ; recherche sur le cancer au Royaume-Uni ; Bienvenue Trust ; Centre de collaboration pour la dystonie-parkinsonisme liée à l’X ; Conseil de la recherche médicale du Royaume-Uni ; le centre de recherche biomédicale UCLH NIHR; le Fonds de recherche neurologique ; la Fondation Eisai et Wolfson ; la Fondation Brightfocus ; Recherche sur la maladie d’Alzheimer au Royaume-Uni ; Fondation britannique de l’Institut de recherche sur la démence ; recherche et innovation au Royaume-Uni ; Fondation caritative maçonnique ; Institut Wu Tsai des neurosciences; SLA cible ; Association de la sclérose latérale amyotrophique ; le Bureau du secrétaire adjoint à la défense pour les affaires de santé ; Université de Stanford; Bourse Fulbright Future; Fondation scientifique Takeda.

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