Comment la réparation de l’ADN par thérapie génique a surmonté des échecs très médiatisés :

Le pionnier de la thérapie génique, Richard Jude Samulski, se souvient du moment où il évitait les mots « thérapie génique ». Au milieu des années 2000, il a dit aux gens qu’il travaillait sur des “nanoparticules biologiques”, tentant même de déposer le terme. “Nous pensions que c’était le déguisement que nous allions devoir porter pour aller de l’avant”, se souvient Samulski, professeur de pharmacologie à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill.

La mort d’un adolescent dans un essai clinique de thérapie génique en 1999 et des cas de leucémie dans un essai peu après ont presque éteint le domaine, qui cherche à traiter les maladies à la racine en remplaçant ou en neutralisant un gène défectueux. Il y a eu des enquêtes fédérales, des réductions de financement et beaucoup d’attention médiatique négative. Pourtant, une poignée de chercheurs n’ont jamais cessé de travailler, parfois par obstination et parfois parce qu’ils ne pouvaient pas dire non à des parents désespérés. “Tout le monde s’est adapté pour faire ce qu’il fallait pour continuer”, dit Samulski.

L’histoire de la thérapie génique a une fin heureuse. Aujourd’hui, l’Alliance pour la médecine régénérative répertorie neuf thérapies géniques disponibles dans le monde qui ont été approuvées par des organismes de réglementation internationalement reconnus, ainsi que plus de 200 dans des essais cliniques avancés. Le domaine attire des milliards de dollars de financement chaque année. Mais son passé tumultueux nous rappelle que le cours de l’innovation médicale se déroule rarement sans heurts.

Tout a commencé il y a plus d’un demi-siècle, avec la découverte de couteaux moléculaires et d’un virus caché dans des cellules de singe.

Vecteurs et revers :

Dans les années 1960, des chercheurs ont identifié des protéines dans des bactéries qui fonctionnent comme des couteaux chimiques pour couper l’ADN en fragments. Ces “enzymes de restriction” ont soulevé l’étonnante possibilité que les scientifiques puissent séparer l’ADN et le reconstituer. Puis, dans les années 1970, un virus appelé SV40, isolé à partir de cellules rénales de singes, s’est révélé capable de délivrer du matériel génétique dans des cellules cibles.

Ensemble, les découvertes ont suggéré qu’il était possible d’utiliser un vecteur viral comme un camion FedEx moléculaire pour délivrer un nouvel ADN dans les cellules afin de contrer ou de remplacer l’ADN défectueux. Malheureusement, le SV40 s’est avéré trop peu fiable et risqué pour les applications médicales. Il avait tendance à insérer des morceaux d’ADN dans des endroits qui pouvaient rendre les cellules cancéreuses. Ainsi a commencé la chasse de plusieurs décennies pour de nouveaux vecteurs meilleurs.

Dans les années 1970, les scientifiques ont découvert qu’un virus appelé SV40 (illustré) pouvait délivrer du matériel génétique dans des cellules cibles.Images d’histoire des sciences / Alamy Banque D’Images

Deux premiers essais de thérapie génique menés aux États-Unis en 1989 et 1990 ont utilisé des rétrovirus modifiés, un type de virus capable de transformer ses gènes codés par l’ARN en ADN une fois à l’intérieur d’une cellule. Les deux traitements – l’un pour le mélanome, l’autre pour une maladie auto-immune héréditaire appelée immunodéficience combinée sévère, ou SCID – n’ont eu aucun effet néfaste, mais seulement un succès limité. Malgré cela, des dizaines d’autres essais cliniques ont été menés tout au long des années 1990 avec des rétrovirus et d’autres vecteurs, dont l’adénovirus, une cause du rhume. Après avoir sélectionné un virus en fonction de sa capacité à transférer des gènes dans les cellules, les scientifiques supprimaient tous les gènes viraux susceptibles de provoquer une maladie, puis s’attaquaient aux gènes “sains” dont la livraison était prévue.

Au cours des 10 années suivantes, près de 4 000 patients ont été traités dans 500 essais, mais avec pratiquement aucun succès.

Pendant ce temps, Samulski cherchait d’autres options vectorielles. Dans un livre de virologie, il a repéré le virus adéno-associé, ou AAV, répertorié comme un virus qui ne provoque pas de maladie chez l’homme. “C’était un moment eurêka”, se souvient-il. “Wow, pourquoi n’utilisons-nous pas quelque chose comme ça comme système de livraison?”

En 1994, Samulski et son premier étudiant diplômé, Xiao Xiao, ont montré qu’en plus d’être moins susceptibles de provoquer des maladies, les vecteurs AAV avaient une caractéristique clé et souhaitable pour la thérapie génique : Lorsque les AAV ont délivré un gène dans une cellule, ce gène a été exprimé pendant toute la durée de vie de l’animal.

Au début, cependant, personne ne les croyait. Comment leur vecteur viral a-t-il pu persister, alors que d’autres n’ont duré que quelques semaines avant d’être détruits par le système immunitaire ? “Nous recevions tellement de recul”, dit Samulski. Lorsque le travail a finalement été publié en 1996, de nombreux laboratoires ont commencé à appeler et à demander les vecteurs.

Les premiers résultats utilisant les vecteurs ont excité tout le monde. À l’Université de Pennsylvanie, Katherine High et ses collègues ont développé une thérapie génique basée sur l’AAV pour l’hémophilie, un trouble hémorragique héréditaire qui a longtemps été une cible attrayante pour la thérapie génique car elle est causée par un seul gène défectueux. La thérapie a fonctionné dans un modèle de souris, puis dans un modèle de chien. Il était temps de le tester sur des personnes.

Puis, en 1999, Jesse Gelsinger est décédé.

Gelsinger était un adolescent inscrit à un essai de sécurité de phase 1 à l’Université de Pennsylvanie pour une thérapie génique visant à traiter un trouble métabolique héréditaire. Son trouble était sous contrôle avec un régime alimentaire et des médicaments, mais il a choisi de participer pour aider les autres avec la condition. Gelsinger est mort d’une réponse inflammatoire au vecteur adénovirus. La nouvelle qu’un traitement expérimental avait tué un volontaire par ailleurs en bonne santé a fait la une des journaux nationaux et a lancé une enquête de la Food and Drug Administration sur cet essai et d’autres.

Jesse Gelsinger :
La mort en 1999 de Jesse Gelsinger, un adolescent inscrit à un essai de thérapie génique, et d’autres échecs retentissants ont éloigné de nombreuses équipes de recherche de la thérapie génique.Wikimédia Commons :

Puis, de 2002 à 2004, cinq des 20 enfants participant à un essai de thérapie génique SCID en Europe ont développé une leucémie. Le vecteur viral s’était intégré dans leurs génomes à côté d’un gène cancérigène. L’un est mort.

“L’ensemble du domaine est entré dans un âge sombre de cinq à dix ans”, explique Guangping Gao, directeur de la thérapie génique à la UMass Chan Medical School de Worcester, Mass. Gao étudiait les vecteurs AAV à l’UPenn à l’époque mais n’était pas impliqué dans l’essai clinique. “Il est passé d’un lieu de battage médiatique à aucun espoir du tout.”

Avec autant d’échecs très médiatisés, certains laboratoires ont fermé, d’autres se sont détournés. Samulski, High et Gao étaient parmi les rares à continuer. “Nous n’avons jamais arrêté nos recherches”, déclare Gao. “Je suis quelqu’un de très têtu, tellement têtu. Donc si je décide quelque chose, il m’est difficile d’abandonner. »

En Europe, une équipe testant une autre thérapie génique SCID n’a été autorisée à recruter qu’un seul patient à la fois. “Il nous a fallu huit ans pour faire les 14 premiers patients à cause de cela”, explique Maria Grazia Roncarolo, qui a dirigé l’essai à l’Institut San Raffaele Telethon pour la thérapie génique à Milan. Elle est maintenant professeure de pédiatrie et de médecine à la Stanford University School of Medicine.

Et il y a eu un groupe pivot qui n’a pas abandonné le terrain : les parents d’enfants malades. Sans autre option de traitement, les parents sont apparus dans les bureaux des chercheurs, souvent accompagnés de leurs enfants, demandant : « Pouvez-vous sauver mon enfant ?

D’un filet à un rugissement :

Les parents ont financé des fondations, et ces fondations ont financé des scientifiques. “Ils ont maintenu en vie des laboratoires qui allaient soit fermer, soit aller là où l’argent se faisait”, explique Samulski.

En 2010, Gao, le chercheur en thérapie génique James Wilson et ses collègues avaient identifié de nouveaux vecteurs AAV, les scientifiques en savaient plus sur comment et où les vecteurs viraux fonctionnent dans les cellules, et les laboratoires ont enregistré des succès dans les modèles animaux. “À un moment donné, vous ne pouviez pas continuer à dire:” Ça ne marchera pas “”, explique Samulski, qui a cofondé en 2001 AskBio, une société de thérapie génique basée en Caroline du Nord.

Sur la base de ces travaux précliniques prometteurs, les essais sur l’homme ont redémarré. Beaucoup utilisaient des vecteurs AAV, bien que d’autres vecteurs aient également été utilisés. En 2009, l’équipe de Roncarolo a publié ses efforts réussis pour traiter le SCID à l’aide d’un vecteur rétroviral sans provoquer de leucémie. “Cet essai a prouvé qu’il pouvait être sûr, mais surtout qu’il pouvait guérir les patients”, dit-elle.

Des dizaines de sociétés de biotechnologie ont rejoint le domaine et de grandes sociétés pharmaceutiques ont financé des essais cliniques. En 2013, High et ses collègues ont fondé Spark Therapeutics à Philadelphie et ont dirigé une équipe avec Jean Bennett et Albert Maguire chez Penn Medicine qui a obtenu la première approbation par la FDA d’une thérapie génique AAV, Luxturna, en décembre 2017. Toujours en 2017, la FDA a approuvé deux thérapies géniques qui utilisent les cellules immunitaires génétiquement modifiées d’un patient, appelées cellules CAR-T, pour lutter contre des types rares de cancer. Un an plus tôt, la thérapie SCID de Roncarolo, Strimvelis, avait été approuvée par la Commission européenne.

Fin 2021, il y avait 46 thérapies géniques dans la phase finale des essais cliniques de phase 3, y compris la thérapie de High pour l’hémophilie, dont une première version a été testée pour la première fois chez l’homme il y a 20 ans. La même année, plus de 1 220 essais cliniques de thérapie génique visaient à recruter 90 000 patients dans le monde. La FDA et l’Agence européenne des médicaments prévoient qu’elles approuveront chacune 10 à 20 thérapies géniques et cellulaires – des thérapies qui transplantent des cellules, génétiquement modifiées ou non, dans le corps d’un patient en tant que traitement – par an d’ici 2025.

Chaque réalisation sur le terrain a été comme grimper au sommet d’une montagne pour se rendre compte que c’est un autre camp de base, dit Samulski. Les montagnes actuelles incluent la tentative d’empêcher une réponse immunitaire toxique qui peut se produire en réaction à de fortes doses d’une thérapie génique, l’accélération de la fabrication de vecteurs et la poursuite de la chasse sans fin pour des systèmes de délivrance de gènes plus efficaces.

High, maintenant président de Therapeutics chez AskBio, est enthousiasmé par les nouvelles approches de la thérapie génique, y compris les thérapies cellulaires CAR-T et l’édition de gènes avec CRISPR / Cas9. Mais elle espère que les chercheurs pourront apprendre du passé : Il faut du temps et de la persévérance pour développer une nouvelle classe de thérapeutiques. “Mon enthousiasme est toujours tempéré par mes connaissances durement acquises”, dit-elle.

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