Alors que le créateur des “bébés CRISPR” approche de sa sortie de prison, où en est l’édition d’embryons ? |: La science:

Le biophysicien He Jiankui, qui a purgé une peine de 3 ans pour avoir créé les premiers bébés génétiquement modifiés au monde, pourrait être libéré d’une prison chinoise cette semaine, La science: a appris. Il utilise en grande partie secrètement l’éditeur de génome CRISPR pour modifier l’ADN d’embryons humains et les implanter chez deux femmes, ce qui a conduit à trois naissances, suscitant une indignation éthique et des craintes pour la santé des bébés (dont on sait peu de choses). Cela n’a cependant pas mis fin à la recherche fondamentale sur l’édition d’embryons humains.

La réponse à l’annonce de He’s en novembre 2018 a été “sévère et dynamique”, déclare Fyodor Urnov, qui étudie l’édition du génome basée sur CRISPR à l’Université de Californie à Berkeley. Pour l’instant, Urnov ne voit aucune circonstance qui justifierait des efforts pour modifier génétiquement les bébés. Mais il soutient fermement l’utilisation de CRISPR pour corriger les mutations pathogènes après la naissance, sans provoquer de modifications héréditaires d’un génome humain, et regrette que “nous ayons versé un pot de goudron sur l’édition de gènes”. Et Urnov et d’autres pensent que, utilisée de manière responsable et sûre, l’édition d’embryons pourrait éventuellement s’avérer un outil puissant contre la maladie dans de rares circonstances. Dans les études en laboratoire, ils continuent d’explorer les avenues possibles – et les nombreux obstacles.

Les travaux se sont poursuivis avec peu de préavis. “La pandémie a éloigné ce sujet de l’attention principale des gens”, déclare Alta Charo, bioéthicienne émérite et avocate à l’Université du Wisconsin, à Madison, qui note que les mesures de surveillance destinées à arrêter les expériences voyous comme He sont au point mort, y compris un projet mondial registre de la recherche préclinique sur l’édition du génome héréditaire.

Ce type de registre aurait pu noter une étude rapportée la semaine dernière dans laquelle une équipe de recherche travaillant avec des embryons humains excédentaires provenant de cliniques de fécondation in vitro (FIV) a montré comment CRISPR pouvait débarrasser un ovule nouvellement fécondé d’une copie supplémentaire d’un chromosome – un problème qui peut entraîner le syndrome de Down et d’autres conditions médicales. D’autres groupes étudient comment introduire des modifications génétiques héréditaires via le sperme ou les ovules humains. Il y a “beaucoup de gens qui repoussent les limites” à cet égard, dit Robin Lovell-Badge, généticien du développement au Francis Crick Institute – bien que peu, voire aucun, pensent que le travail est prêt pour la clinique. “Nous attendons toujours de meilleurs outils”, déclare le biologiste du développement Shoukhrat Mitalipov de l’Oregon Health & Science University.

Les préoccupations initiales concernant les bébés de créateurs étaient centrées sur le manque de rigueur de CRISPR. L’enzyme coupant l’ADN, qui est l’un de ses deux composants, tranche occasionnellement des points involontaires, et même si la coupure est ciblée, l’équipement de réparation des gènes de la cellule peut brouiller l’ADN adjacent en insérant ou en supprimant des bases, créant potentiellement de nouveaux dommages. En effet, une étude d’embryons humains modifiés par CRISPR a révélé que 16% avaient ces «résultats d’édition involontaires» au niveau de l’ADN ciblé, un groupe dirigé par Kathy Niakan du Crick a rapporté l’année dernière dans le Actes de l’Académie nationale des sciences:.

Le dépistage génétique des embryons de FIV modifiés pourrait ne pas détecter ces erreurs. Bien que CRISPR soit introduit juste après la fécondation, au stade unicellulaire, son action n’est pas nécessairement immédiate. “La modification peut se produire au stade de deux ou quatre cellules, donc toutes les cellules ne sont pas identiques”, explique Lovell-Badge – un phénomène appelé mosaïcisme. Les cellules incorrectement modifiées et non modifiées peuvent facilement passer inaperçues, car un embryon est examiné en prélevant un échantillon de ses cellules au stade de 5 jours, lorsqu’il contient environ 100 cellules. “Si vous avez un mosaïcisme, alors vous ne savez pas ce que vous avez dans le reste de l’embryon”, déclare Lovell-Badge.

Le chercheur sur les cellules souches Dietrich Egli de l’Université de Columbia espère trouver un moyen de démarrer et d’arrêter CRISPR au stade unicellulaire de l’embryon, empêchant ainsi le mosaïcisme. Entre-temps, son groupe a trouvé un type spécifique de modification CRISPR pour un embryon qui réduit considérablement le risque de modifications involontaires de l’ADN.

L’une des anomalies les plus courantes constatées lorsque les cliniques de FIV examinent les embryons, en particulier ceux fabriqués avec des ovules de personnes âgées, est la présence d’une ou de trois copies de certains chromosomes plutôt que des deux normales. Dans une préimpression publiée sur bioRxiv le 10 mars, le groupe d’Egli a démontré une stratégie pour la trisomie, un troisième chromosome errant. Les scientifiques ont montré qu’ils pouvaient cibler une copie supplémentaire du chromosome paternel ou maternel avec une coupe CRISPR au niveau ou à proximité de son centromère, la structure ADN-protéine qui maintient ensemble les différents bras d’un chromosome. Le chromosome supplémentaire se désagrège ensuite lors de la division cellulaire. Les modifications involontaires sur ou hors cible n’auraient théoriquement pas d’importance car CRISPR détruirait, en fait, toute la séquence d’ADN.

Le mosaïcisme pourrait encore être un problème si CRISPR ne corrige pas la trisomie dans toutes les cellules d’un embryon précoce, mais Egli note que lorsque de tels embryons ont un mélange de cellules avec des chromosomes normaux et anormaux, un “mécanisme de sauvetage” naturel semble généralement éliminer les cellules anormales. “Il y a encore de multiples obstacles”, souligne-t-il. “Nous aurions pu lui donner un titre différent, “Correction de la trisomie 16 dans l’embryon humain”, et nous aurions peut-être créé plus de buzz et d’articles de presse, mais nous n’avons pas pensé que c’était approprié car cela indique que vous allez le faire. cliniquement demain, ce qui n’est absolument pas le cas. »

L’un des embryons humains sur lequel l’éditeur de génome CRISPR a été utilisé pour détruire un chromosome supplémentaire :Jenna Turocy :

Les chercheurs qui étudient CRISPR dans des embryons humains font face à des obstacles au-delà de la science. Aux États-Unis, le Congrès interdit le financement gouvernemental de la recherche sur les embryons humains, forçant Egli, Mitalipov et d’autres à s’appuyer sur des fondations, des institutions universitaires ou des entreprises. La législation empêche également la Food and Drug Administration des États-Unis d’évaluer même les thérapies qui modifient les embryons humains.

L’édition de l’ADN d’ovules ou de cellules précurseurs de spermatozoïdes peut éviter certains de ces obstacles. Il contourne également ce que Kyle Orwig, biologiste de la reproduction à l’Université de Pittsburgh, appelle “un problème de nombres”. Même dans les meilleures circonstances, les cliniques de FIV ne pouvaient créer, modifier et tester qu’un petit nombre d’embryons pour un couple donné, leur donnant peu de chances de bien faire les choses.

La modification des cellules qui donnent naissance aux spermatozoïdes pourrait améliorer les chances. Les chercheurs ont déjà retiré ces cellules souches spermatogoniales de souris et en ont cultivé des millions. Cela permet un contrôle qualité rigoureux des modifications CRISPR : Les scientifiques peuvent dépister les cellules souches qui ont la bonne modification, sans modifications involontaires de l’ADN, et les cloner en masse, en vérifiant à nouveau les erreurs. Ensuite, ils peuvent transplanter ces cellules dans les testicules où ils devraient produire du sperme mature, dit Orwig. En effet, des rongeurs avec des cellules souches de sperme éditées ont été utilisés pour créer une progéniture avec une édition d’ADN souhaitée.

Transformer cette recherche fondamentale en un moyen d’aider les parents potentiels ne sera pas facile. “La barrière est que nous ne savons pas encore comment maintenir les cellules souches spermatogoniales humaines en culture”, explique Orwig. Son équipe explore une voie différente pour créer des cellules souches de sperme modifiées : “Reprogrammer” des cellules humaines adultes dans un état de cellule souche et essayer de les amadouer en partie sur la voie qui crée le sperme. D’autres groupes espèrent que des cellules adultes reprogrammées pourraient un jour produire des ovules humains, qui pourraient ensuite être modifiés en grand nombre.

Malheureusement, chez la souris, les cellules souches spermatogoniales ne survivent que lorsqu’elles sont placées dans des animaux nouveau-nés, ce qui n’est pas une option réaliste pour l’homme. Comme première étape pour déterminer si le programme pourrait fonctionner chez l’homme, l’équipe d’Orwig recrute actuellement des hommes devenus stériles à cause d’un traitement contre le cancer et dont le tissu ou les cellules testiculaires ont été congelés avant la chimiothérapie ou la radiothérapie. L’équipe prévoit d’isoler les cellules souches spermatogoniales du tissu décongelé, puis de les injecter, sans modification, dans le testicule du propriétaire pour voir si cela produit du sperme viable.

Les 3 années qui se sont écoulées depuis qu’il est allé en prison ont vu des lueurs de progrès dans l’édition héréditaire du génome humain, mais de nombreux scientifiques affirment que la prise de conscience accrue des lacunes de CRISPR a souligné l’insouciance de la transplantation d’embryons modifiés avec la technologie disponible aujourd’hui. Une exception est le généticien russe Denis Rebrikov, l’un des rares scientifiques après le scandale He à préconiser ouvertement l’implantation d’embryons modifiés dans les gens. “Nous avons fait de nombreuses expériences de validation, et maintenant nous sommes convaincus que nous pouvons passer à une utilisation clinique réelle”, déclare Rebrikov.

Lovell-Badge parle au nom de la plupart des chercheurs lorsqu’il dit qu’une telle confiance est injustifiée. Tenez-vous en au travail de laboratoire sur l’édition d’embryons pour l’instant, conseille-t-il. “Les gens devraient faire autant de recherches précliniques que possible, et découvrons si c’est faisable.”

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